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全球约有30亿人超重或患有肥胖症，而肥胖往往会带来高血脂、糖尿病、高血压等一系列健康问题。肥胖人群中，有一类肥胖尤为危险，这就是我们常说的“啤酒肚”、“游泳圈”，表现在腹部脂肪的增多。美国心脏协会在2021年所发表的科学声明特别强调了腰围对心血管风险的影响，就算体重不超标，腹部脂肪过多也会对健康产生不利影响。不过，我们中间总有一些“基因好”的幸运儿，“啤酒肚”、“游泳圈”似乎天生与他们无缘。近日发表在《自然》子刊Nature Communications上的论文找到了降低腹部脂肪的关键基因突变。而且，研究人员已经针对这个基因突变开发减肥疗法，未来可能只需要一年打一针，就能让你拥有“基因好”的效果！
在这篇论文中，研究人员为了寻找与腹部脂肪相关的遗传因素，对英国生物样本库（UK Biobank）中超过36万人的数据进行了分析。这个数据库中不但包含了50万参与者的详尽基因组序列信息，还纳入了多种多样的健康状况信息，让研究人员可以将基因突变与特定的身体或者疾病特征联系起来。研究人员使用经过身体质量指数（BMI）调整后的腰围/臀围比例作为衡量腹部脂肪的指标。研究发现，这一指标与2型糖尿病和冠心病都有很明显的因果相关性。通过对超过36万人的外显子组序列的分析，研究人员发现，名为INHBE的基因上的突变与较低的腰臀比相关，平均来说587人中只有一人携带这种突变。它会导致肝脏分泌的细胞因子激活素E（activin E）的水平降低约90%。携带这种基因突变的个体同时表现出甘油三酯水平降低、高密度脂蛋白胆固醇（HDL，俗称“好”胆固醇）水平升高，空腹血糖水平下降等有利于代谢健康的特征。
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那么，在少数幸运儿中发现的基因突变，能带来让广大人群获益的减肥疗法吗？回顾新药开发历史，答案是肯定的。通过研究人类基因组，基于人类遗传学验证的靶点开发新药，已经成为新药开发的一个新兴趋势。近年来获得FDA批准的降脂疗法PCSK9抑制剂和ANGPTL3抑制剂均源于在少数人类个体中得到验证的基因突变。RNAi领域的明星公司Alnylam已经宣布，将针对这一基因和其产生的激活素E，开发创新RNAi疗法，治疗心血管代谢疾病。该公司的RNAi疗法，通过与编码蛋白的mRNA结合，针对性地降解mRNA，从而达到降低与疾病相关的蛋白表达，从疾病根源进行治疗的效果。该公司协助开发的靶向PCSK9的RNAi疗法Leqvio（inclisiran）已经在美国和欧盟获批上市，只需每年注射两针，就可以有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。而该公司最新的IKARIA肝脏递送平台对RNAi药物的特异性和持久性进行了进一步优化。此前的研究结果显示，只需要每年接受一次药物注射，就能够维持疗效。RNAi疗法自首次在2018年获得FDA批准以来，已经有5款疗法获批上市。治疗的疾病也从患者人数较少的罕见病向人数众多的常见病转移。Alnylam公司的研发管线里包含着治疗非酒精性脂肪肝、高血压、阿尔茨海默病等常见病的在研疗法，而这款针对INHBE的RNAi疗法有可能影响到全球超过20%的成年人。期待随着INHBE基因靶点的发现，相对应的RNAi疗法可以迅速开发并转化，让人们可以只需一年一针，轻松甩掉腹部脂肪，改善身体健康。
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参考资料：
[1] Alnylam Uncovers Genetic Mutations in INHBE That Protect Against Abdominal Obesity. Retrieved July 27, 2022 from https://investors.alnylam.com/press-release?id=26816
[2] RNAi for common diseases? Alnylam plans to forge a path forward, starting with new obesity gene target. Retrieved July 27, 2022 from https://endpts.com/rnai-for-common-diseases-alnylam-plans-to-forge-a-path-forward-starting-with-new-obesity-gene-target/
[3] Deaton, A.M. et al. (2022) Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun 13, 4319 DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-31757-8
[4] ABOUT ALNYLAM. Retrieved July 27, 2022 from https://www.alnylam.com/about-alnylam
[5] Nobel Prize Awarded for RNAi. Retrieved July 27, 2022 from https://www.science.org/content/article/nobel-prize-awarded-rnai
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