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阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，以突触丧失和神经元死亡引起的认知障碍为特征，细胞外β淀粉样斑块是其病理标志之一。目前，FDA仅批准了一款淀粉样蛋白抗体药物用于AD的治疗，AD成因与治疗靶点依然是科学家与医药企业极为关注的热点之一。针对AD的新药开发如火如荼但收效甚微，那么从已获批的药物中寻找潜在的治疗药物有没有可能成为一种更经济高效的途径呢？近日，韩国生物医药企业Genuv在《自然-分子精神病学》杂志上发表的一项临床前研究显示，经FDA批准用于治疗黑色素瘤的Mek1/2抑制剂曲美替尼（Mekinist）对具有神经保护作用，抑制MEK可能是一种新的有效AD治疗策略。研究人员发现，曲美替尼的这种神经保护作用与自噬溶酶体通路有关。自噬溶酶体可以通过驱动蛋白质聚集体的清除来维持细胞稳态，但这种功能在AD中失调了。曲美替尼可以抑制MEK/ERK信号传导，通过转录因子EB（TFEB）介导的自噬溶酶体活化诱导神经元的保护作用。也就是说，接受曲美替尼治疗的小鼠的脑细胞可以通过促进自噬和溶酶体活性来清除β淀粉样蛋白斑块。除了能够防止小鼠神经元的大规模死亡外，研究人员还发现，该药物能够修复受损的神经结构和突触功能。接受曲美替尼治疗的阿尔茨海默病模型小鼠恢复了丧失的认知功能，它们在迷宫测试中具有更好的表现，其识别放置在环境中的新物体的能力也有所提高。因此，研究人员得出结论，通过抑制MEK信号传导激活自噬溶酶体通路来清除β淀粉样蛋白斑块并恢复神经网络可能是一种有效的AD治疗方法。Genuv公司正计划继续对MEK1/2抑制剂进行进一步的临床前探索。曲美替尼是GSK开发的靶向MEK1/2蛋白的抑制剂，通过阻断细胞增殖信号的级联反应发挥作用，于2013年6月首次获得FDA的批准用于晚期黑色素瘤。此后，该药还获批用于治疗非小细胞肺癌和甲状腺癌，并于今年6月被FDA加速批准与达拉非尼（Tafinlar）联合用于携带BRAF V600E突变的实体瘤患者的后线治疗。曲美替尼在阿尔茨海默病中的治疗潜力是Genuv通过其专有的药物筛选平台ATRIVIEW发现的。这个平台旨在寻找既具有神经保护作用又具有神经遗传作用的新疗法和现有疗法——这些疗法可能通过以前未知的途径发挥作用，以保持和促进大脑中的稳态并诱导成体神经干细胞分化为神经元。曲美替尼是ATRIVIEW在众多其他FDA批准的化合物中筛选出的最具潜力的候选药物，已被重新标记为SNR1611。实际上，阿尔兹海默病并不是SNR1611唯一的目标适应症。Genuv表示，在临床前研究中，该药在低于抗癌活性所需剂量的情况下仍能在阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的动物模型中显示出疗效。目前，FDA已通过了SNR1611用于治疗ALS的IND申请，正在开展一项1/2期临床试验。
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[1] Chun, Y.S., Kim, MY., Lee, SY. et al. MEK1/2 inhibition rescues neurodegeneration by TFEB-mediated activation of autophagic lysosomal function in a model of Alzheimer’s Disease. Mol Psychiatry (2022). Doi.org/10.1038/s41380-022-01713-5[2] GENUV, Receives Approval for ALS Phase 1·2a Clinical Studies on a ‘repurposed’ drug candidate. Retrieved September 19, 2019, from https://genuv.com/board/newsen/view/24?ckattempt=1免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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