▎药明康德内容团队编辑
未来几周，美国波士顿的一名志愿者将接受一种创新疗法的治疗，它可能让这名患者的身体中长出第二个肝脏！这只是开始，其它参加这项临床试验的志愿者可能在接受治疗后，在体内长出多达6个肝脏！进行这项试验的公司名为LyGenesis，它的目标是通过将肝细胞注射到肝病患者的淋巴结中，利用淋巴结作为“培养箱”，培育出全新的迷你肝脏。这些迷你肝脏能够起到弥补受损肝脏功能的作用，挽救终末期肝病患者的生命。如果试验获得成功，这种疗法可能给器官移植领域带来变革。目前，供体器官一直处于短缺的状态，很多时候提供的器官因为损伤或者其它的原因，达不到移植的要求。这种新手段可以利用那些原本被丢弃的器官，研究人员估计一个捐献的器官可以用于治疗75名患者！
图片来源：123RF
我们知道，肝脏具有很强的再生能力。在动物中切除一半肝脏，它还能长回来。人类的肝脏如果因为酒精、脂肪堆积、毒素或者感染受到损伤后，通常也能够再生。然而，很多肝病后期对肝脏造成的损伤过大，导致肝脏无法通过再生恢复。这时候，肝脏移植成为挽救患者生命的首要选择之一。然而，很多患者没有获得肝脏移植的机会，除了供体肝脏短缺的原因以外，有些患者因为年迈、患有合并症、或者身体状况欠佳等多种原因，不能成为接受肝脏移植的候选者。这也是LyGenesis公司的创始人Eric Lagasse教授决定另辟蹊径的原因之一。Lagasse教授在匹兹堡大学的实验室致力于利用基于干细胞的细胞疗法治疗多种疾病的研究。大约10年前，他的团队开始进行将健康肝细胞注射到患有肝病的小鼠中的实验。研究人员将肝细胞注射到小鼠身体的不同部位，过了一段时间，他们惊讶地发现，在小鼠的淋巴结中长出了迷你肝脏。这一发现最初让Lagasse教授吃了一惊，不过仔细想一想，他觉得肝细胞能够在淋巴结中定植并且生长成为肝脏组织也在情理之中。
▲人体的淋巴系统（图片来源：Blausen.com staff (2014). "Medical gallery of Blausen Medical 2014". WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436., CC BY 3.0 <https://creativecommons.org/licenses/by/3.0>, via Wikimedia Commons）
因为淋巴结是人体中迅速分裂细胞天然的“培养箱”，通常在这里迅速增殖的细胞是免疫细胞。同时，淋巴结具有良好的血液供应，能够支持新组织的生长。而且，在肝脏附近的淋巴结离肝脏的距离很近，这让它们能够接受到疾病肝脏中受损组织释放的应激信号。这些信号能够刺激剩余的健康肝脏组织再生，但是在终末期肝病患者中，它们无法起到应有的效用。不过，这些信号却可以刺激肝脏周围淋巴节中的肝细胞的生长。基于这些科学成果，Lagasse教授联合创建了LyGenesis公司，在2020年发表的论文显示，在猪模型中，注射到淋巴结中的肝细胞不但生成了与肝脏组织特征相似的肝脏组织，而且表现出生产胆酸的能力。在猪的肝脏亚急性肝衰竭模型中，迷你肝脏起到了恢复动物肝功能的作用。
▲在猪淋巴结中的迷你肝脏与正常肝脏相比具有类似的组织学特征（图片来源：参考资料[3]）
同样重要的是，团队的研究发现这些迷你肝脏不会无限制地生长。人体调控肝脏大小的机制在这些迷你肝脏中也起作用。在即将开始的临床试验中，12名终末期肝病患者将接受治疗，这些患者已经出现慢性肝功能衰竭，他们的健康肝组织已经被瘢痕组织代替，同时他们也不适合接受肝脏移植。研究人员计划利用从不合格的供体肝脏中获取的肝细胞，通过手术将它们注射在患者肝脏周围的淋巴结中。试验的主要目的是检测这种疗法的安全性，并且通过对血液中代谢指标的测量来检测患者的肝功能是否有所改善。每位患者都将接受随访至少两年。由于这些肝细胞来源于供体肝脏，接受治疗的患者需要同时服用免疫抑制药物，防止身体对外来肝细胞的免疫排斥。近日，LyGenesis与iTolerance公司宣布达成研发合作，旨在利用iTolerance公司的免疫耐受平台，让输注到患者体内的肝细胞激发局部的免疫耐受，从而让患者无需接受长期免疫抑制治疗。这一研究已经获得初步体外实验数据，目前正在小动物模型中接受检验。如果肝细胞疗法的临床试验获得成功，这一技术可能用于在淋巴结中生长其它器官，包括肾脏、胸腺，以及胰岛β细胞，用于治疗终末期肾病、衰老和1型糖尿病。
▲LyGenesis公司的研发管线（图片来源：LyGenesis公司官网）
“这是一种非常有前景的技术。”波士顿大学专注于肝脏再生的干细胞学家Valerie Gouon-Evans博士表示，“我非常高兴它能够进入临床开发。”她还指出，这一技术还可以用于将类器官植入人体。器官移植虽然是挽救患者生命的有效手段，但是供体器官短缺也是长久以来困扰移植领域的问题。近年来，在解决这一挑战上，科学家们已经获得了多项突破，利用基因工程改造的猪器官已经走出了人体试验的第一步。期待随着医疗技术的发展，更多患者能够从器官移植中获益。
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参考资料：
[1] This company is about to grow new organs in a person for the first time. Retrieved September 1, 2022, from https://www.technologyreview.com/2022/08/25/1058652/grow-new-organs/?utm_campaign=site_visitor.unpaid.engagement&utm_medium=tr_social&utm_source=Twitter
[2] LyGenesis. Retrieved September 1, 2022, from https://www.lygenesis.com/
[3] Fontes, et al., (2020). Development of Ectopic Livers by Hepatocyte Transplantation Into Swine Lymph Nodes. Liver Transplantation, https://doi.org/10.1002/lt.25872
[6] iTolerance and LyGenesis Announce a Joint Research Collaboration to Regrow Functioning, Ectopic Livers Without the Need for Immune Suppression. Retrieved September 1, 2022, from https://www.lygenesis.com/media/press-releases/itolerance-and-lygenesis-announce-a-joint-research-collaboration-to-regrow-functioning-ectopic-livers-without-the-need-for-immune-suppression
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