一周盘点 | 多项基因疗法公布积极数据，剑指HIV、非酒精性脂肪肝、心肌病...

▎药明康德内容团队编辑

本期看点

1. AK-OTOF的IND申请获得FDA批准。新闻稿指出，该疗法是首个潜在治疗内耳疾病的AAV载体基因疗法。

2. Alnylam Pharmaceuticals与再生元开发的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的研究性RNAi治疗药物ALN-HSD的1期临床试验数据积极。

3. 旨在功能性治愈HIV感染的CRISPR基因编辑疗法EBT-101公布了首例给药患者的初步数据。

4. Intellia Therapeutics宣布其在研CRISPR体内基因组编辑疗法NTLA-2001在治疗心肌病的1期临床试验中获得积极结果。

药明康德内容团队整理

AK-OTOF：IND申请获得FDA许可

Akouos于近日宣布，其开发的腺相关病毒（AAV）载体基因疗法AK-OTOF的IND申请获得FDA许可，将启动一项儿科1/2期临床试验，以评估AK-OTOF治疗耳铁蛋白基因（OTOF）介导的听力损失。

OTOF介导的听力损失是由编码耳铁蛋白（otoferlin）的基因突变引起的一种感觉神经性听力损失。正常的耳铁蛋白功能使耳朵的感觉细胞响应声音刺激而释放神经递质，从而激活听觉神经元。没有功能性耳铁蛋白，耳朵接收到的听觉信号就无法传递到大脑。这些患者通常从出生起就有严重的双侧听力丧失。目前，该疾病尚无批准的药物治疗方案。

AK-OTOF使用AAV载体将OTOF基因的健康拷贝传递到耳蜗的感觉细胞，目的是在单次给药后通过促进正常功能性耳铁蛋白在受影响的耳蜗细胞中的表达，恢复长期的生理听力。临床前研究显示，在小鼠和非人类灵长类动物中，AK-OTOF在全身和局部均具有良好的耐受性，一次性使用AK-OTOF有可能实现听觉功能的持久恢复。2021年4月，FDA授予了AK-OTOF孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。

ALN-HSD：公布1期临床试验数据

Alnylam Pharmaceuticals与再生元（Regeneron）于近日宣布，其针对HSD17B13的研究性RNAi治疗药物ALN-HSD正在开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。该研究性药物的1期临床试验的初步数据积极，表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，支持于2022年年底启动针对成年NASH患者的2期临床试验。

ALN-HSD是一种研究性皮下注射RNAi治疗药物，旨在降低名为HSD17B13的蛋白表达，从而降低肝脏炎症、损伤和纤维化。在非人灵长类动物模型（NHP）中，ALN-HSD能够显著降低肝脏HSD17B13的mRNA和蛋白表达水平。

EBT-101：公布首例给药患者的初步数据

Excision BioTherapeutics于近日宣布，其开发的旨在功能性治愈HIV感染的CRISPR基因编辑疗法EBT-101的1/2期临床试验中首位受试者的初步数据。该受试者于2022年7月给药，截至目前，EBT-101的耐受性良好。该受试者将继续接受安全监测，并收集关键数据以评估EBT-101的安全性、耐受性和初步疗效。

EBT-101是一种基于体内CRISPR基因编辑的治疗药物，旨在切除HIV整合到人类细胞基因组中的前病毒（proviral）DNA，是一种独特的基因疗法。在临床前研究中，它已经证明了在多种细胞系中切除HIV前病毒DNA的能力，包括人类原代细胞，以及非人灵长类在内的多种动物模型。EBT-101将利用腺相关病毒（AAV）载体提供一次性治疗，旨在功能性治愈HIV感染。该研究计划采用CRISPR-Cas9和两种指导RNA，靶向HIV基因组内的三个位点，从而切除大部分HIV基因组，并最大限度地减少潜在的病毒逃逸。

NTLA-2001：公布1期临床试验的初步数据

Intellia Therapeutics和再生元（Regeneron）于近日联合宣布，其在研CRISPR体内基因组编辑疗法NTLA-2001在1期临床试验中的积极初步数据。NTLA-2001是一款在体内进行基因编辑的创新疗法，它通过脂质纳米颗粒（LNP），包装靶向TTR基因的CRISPR基因编辑系统。ATTR患者由于TTR基因发生特定突变，导致肝脏产生错误折叠的转甲状腺素蛋白。NTLA-2001通过非病毒LNP递送，可以特异性关闭肝脏TTR基因，从而降低TTR蛋白的表达。

该中期数据包括12名患有ATTR淀粉样变性伴心肌病（ATTR-CM）并伴有纽约心脏协会（NYHA）1-3级心力衰竭的成年患者。结果显示，第28天时，在0.7 mg/kg和1.0 mg/kg剂量下，血清转甲状腺素蛋白的平均下降幅度分别为93%和92%。NTLA-2001在这两种剂量水平上通常都具有良好的耐受性。

Etigilimab：公布1b/2期临床试验数据

Mereo BioPharma公布了其抗TIGIT抗体etigilimab（MPH-313）联合抗PD-1抗体nivolumab用于治疗复发性晚期/转移实体肿瘤的1b/2期临床试验的新数据。该联合疗法针对未接受过检查点抑制剂（CPI）治疗的患者，在宫颈癌患者中观察到的疾病控制率（DCR）为71%，确认完全缓解率（cCRs）为43%，在葡萄膜黑色素瘤患者中，观察到的DCR为50%，确认部分缓解率（cPR）为17%。该治疗组合观察到持续的临床益处，包括PD-L1阴性或低表达的患者。

RGLS8429：公布1期临床试验数据

Regulus Therapeutics公布了其新型下一代寡核苷酸疗法RGLS8429治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的1期单次递增剂量（SAD）临床试验的安全性和药代动力学（PK）数据。RGLS8429旨在抑制miR-17并优先靶向肾脏，在临床前研究中已被证明能够明显改善肾脏功能、大小和其他疾病严重程度指标，并具有优越的药理学特征。此次1期SAD研究表明，RGLS8429具有良好的安全性、耐受性和PK特征。

DSG3-CAART：公布1期临床试验的中期数据

Cabaletta Bio公布了开发的嵌合自身抗体受体（CAAR）T细胞疗法DSG3-CAART在针对黏膜型寻常型天疱疮患者的1期临床试验中的中期数据。DSG3-CAART旨在选择性地靶向和杀死产生DSG3抗体的B细胞，同时保留对免疫功能至关重要的健康B细胞。新数据继续支持DSG3-CAART的良好安全性，没有剂量限制性毒性。高达75亿个DSG3-CAART细胞（队列A5）的剂量通常具有良好的耐受性，仅观察到1例1级细胞因子释放综合征（CRS）。

UV1：公布1期临床试验数据

Ultimovacs公布了其开发的靶向人类端粒酶（hTERT）的通用癌症疫苗UV1与CTLA-4抑制剂ipilimumab联用治疗恶性黑色素瘤的1期临床试验的新数据。新数据显示，在91%的可评估患者中，疫苗诱导的免疫反应明显，外周血中显示出强烈的T细胞增殖，并且在血液和肿瘤活检中检测到疫苗相关的T细胞受体克隆。对联合治疗有临床反应的患者也表现出CPI疗效预测指标之一的肿瘤干扰素-γ的增加。此外，研究人员还观察到该治疗组合对不具有高肿瘤免疫原性（“冷”肿瘤）的患者也具有临床疗效。

在先前公布的1/2a期临床试验中，UV1和ipilimumab联用的ORR为33%，患者的中位无进展生存期（mPFS）为6.7个月，中位总生存期（mOS）为66.3个月。

Onvansertib：公布1b/2期临床试验的更新数据

Cardiff Oncology公布了其开发的onvansertib，与Folfiri，Avastin（bevacizumab）联用，在治疗携带KRAS基因突变的转移性结直肠癌经治患者的1b/2期临床试验的更新数据。所有剂量的中位缓解持续时间（mDoR）为11.7个月，推荐的第2阶段剂量的mDoR为12.5个月。

Onvansertib是一种潜在“first-in-class”的第三代口服高选择性丝氨酸/苏氨酸polo样激酶1（PLK1）抑制剂。PLK1被认为是维持细胞正常分裂的基石之一。研究显示，RAS的激活会引发PLK1的激活，导致细胞分裂和肿瘤增殖，因此，通过抑制PLK1的活性，onvansertib有望抑制肿瘤生长。

NGM120：公布1b期临床试验的初步数据

NGM Biopharmaceuticals公布了其开发的NGM120在转移性胰腺癌患者中的1b期剂量递增试验中的初步结果。NGM120是一种新型拮抗抗体，可结合胶质细胞源性神经营养因子α样受体（GFRAL）并抑制被认为是抗肿瘤T细胞活性的负调节因子的生长分化因子-15（GDF-15）的信号传导，具有治疗癌症的潜力。

研究结果显示，NGM120在1b期联合队列（NGM120+吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）的患者中具有良好的耐受性，没有剂量限制性毒性。在6例可评估患者中，观察到DCR为100%，其中3例患者的部分缓解（PR）超过了32周，1例患者的PR持续了90周，未达到中位无进展生存期，患者12个月的存活率为83.3%。

GEN-1：完成1/2期临床试验入组

GEN-1是Celsion利用其专有的TheraPlas平台技术设计而成的一种基于DNA的免疫疗法。GEN-1纳米颗粒包含编码IL-12的DNA质粒和促进质粒递送载体的合成聚合物，可实现细胞转染，然后持续局部分泌IL-12蛋白。IL-12是最活跃的细胞因子之一，可通过诱导T淋巴细胞和自然杀伤细胞增殖来诱导有效的抗癌免疫反应。

该公司此前报告了GEN-1作为单一疗法或联合疗法用于晚期腹膜转移原发性或复发性卵巢癌患者的积极1期临床试验结果，并完成了与卡铂和紫杉醇联合用于新诊断的卵巢癌患者的1b期剂量递增试验（OVATION 1研究）。该公司于近日宣布，其将GEN-1与标准护理新辅助化疗（NACT）相结合，用于治疗新诊断为III/IV期卵巢癌的患者的1/2期临床试验（OVATION 2）已完成了110例患者的入组。

AVR-RD-05：在英国启动1/2期临床试验

AVR-RD-05是AVROBIO开发的用于治疗患有2型神经病性粘多糖贮积症（nMPS-II，又名Hunter综合征）的研究性自体造血干细胞（HSC）基因疗法。Hunter综合征是由溶酶体酶艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）缺乏引起的，该酶对于分解大的糖分子至关重要。AVR-RD-05旨在使用编码脑靶向的IDS酶的慢病毒载体在体外转导患者自己的HSC。

近日，英国监管机构批准了该疗法的临床试验申请，该临床试验将是首个针对被诊断为nMPS-II的年龄在3-12个月的婴儿的潜在“first-in-class”基因疗法的人体儿科1/2期研究，用于评估AVR-RD-05安全性和耐受性。

UB-313：1期临床试验完成首批患者给药

UB-313是Vaxxinity开发的新型免疫治疗候选疫苗，靶向降钙素基因相关肽（CGRP），用于预防性治疗偏头痛。CGRP能够引起血管舒张和神经源性炎症，并能在偏头痛的病理生理学中起重要作用。UB-313旨在触发慢性和发作性偏头痛患者产生抑制CGRP的抗体，以降低偏头痛的发作频率和严重程度。临床前研究表明，UB-313在物种间表现出很强的免疫原性，以及良好的安全性和耐受性。Vaxxinity于近日宣布UB-313的首批受试者已完成了1期临床试验的给药。

STAR0602：启动1/2期临床试验

STAR0602是Marengo Therapeutics利用选择性T细胞激活谱（STAR）平台生成的首个选择性T细胞受体（TCR）激活剂。Marengo计划在2022年第四季度启动STAR0602作为单一药物治疗晚期实体瘤的1/2期临床试验。

Marengo的研发团队发现自然界中的细菌超抗原通过与TCRVβ链结合，可以达到激活特定T细胞的作用。STAR平台能够生成多特异性融合蛋白靶向特定TCRVβ变体，并通过与不同的共刺激受体结合，生成强力的T细胞激活剂。这一平台的独特性让其开发的TCR激活剂可以在部分T细胞亚群中微调T细胞反应，产生具有抗癌能力的内源性T细胞，用于治疗实体瘤。

FRTX-02：启动1期临床试验多剂量递增研究

FRTX-02是Fresh Tracks Therapeutics开发的强效、高选择性、潜在“first-in-class”口服DYRK1A抑制剂，用于治疗使人衰弱的自身免疫性和炎症性疾病。该公司宣布已经启动了正在加拿大进行的1期临床试验的多剂量递增研究部分，用于健康成人受试者及特应性皮炎患者。

CorLiCyte：公布1期临床试验数据

CorLiCyte是CellResearch Corporation开发的一种源自人类脐带膜干细胞的活间充质干细胞疗法，其首个目标适应症为糖尿病足溃疡（DFU）。该公司近日公布的1期临床试验结果显示，9例慢性DFU患者每周接受两次CorLiCyte治疗，持续8周后，参与研究的患者均未出现任何与治疗相关的不良事件，所有受试者在治疗期间均发现伤口尺寸缩小。

---

作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。

▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息

参考资料：

[1] Mereo BioPharma Reports Clinical Update and Interim Biomarker Analysis Presented at ESMO 2022 from ACTIVATE Phase 1b/2 Open Label Study of Etigilimab (Anti-TIGIT Antibody MPH-313) plus Nivolumab (Anti-PD-1 Antibody) in Solid Tumors. Retrieved September 12, 2022, from https://www.mereobiopharma.com/news-and-events/news/2022/september/mereo-biopharma-reports-clinical-update-and-interim-biomarker-analysis-presented-at-esmo-2022/

[2] Regulus Therapeutics Announces Positive Topline Safety and Pharmacokinetic (PK) Data from the Phase 1 Single-Ascending Dose (SAD) Clinical Trial of RGLS8429 for the treatment of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD). Retrieved September 12, 2022, from https://ir.regulusrx.com/2022-09-12-Regulus-Therapeutics-Announces-Positive-Topline-Safety-and-Pharmacokinetic-PK-Data-from-the-Phase-1-Single-Ascending-Dose-SAD-Clinical-Trial-of-RGLS8429-for-the-treatment-of-Autosomal-Dominant-Polycystic-Kidney-Disease-ADPKD

[3] Ultimovacs Announces Publication of Phase I Melanoma Trial Data in Journal of Translational Medicine. Retrieved September 12, 2022, from https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=4162209&lang=en-GB&companycode=no-ulti&v=

[4] Cardiff Oncology Announces Plans for a Randomized Trial in Metastatic Colorectal Cancer (mCRC), Durability of Responses in Ongoing Phase 1b/2 Trial in mCRC and Additional Business Updates. Retrieved September 12, 2022, from https://cardiffoncology.investorroom.com/2022-09-12-Cardiff-Oncology-Announces-Plans-for-a-Randomized-Trial-in-Metastatic-Colorectal-Cancer-mCRC-,-Durability-of-Responses-in-Ongoing-Phase-1b-2-Trial-in-mCRC-and-Additional-Business-Updates

[5] Cabaletta Bio Presents New Interim Data from the DesCAARTes™ Phase 1 Trial at the 31st EADV Congress. Cardiff Oncology Announces Plans for a Randomized Trial in Metastatic Colorectal Cancer (mCRC), Durability of Responses in Ongoing Phase 1b/2 Trial in mCRC and Additional Business Updates. Retrieved September 10, 2022, from https://www.cabalettabio.com/news-media/press-releases/detail/71/cabaletta-bio-presents-new-interim-data-from-the

[6] Akouos Receives FDA Clearance of its IND Application for AK-OTOF, a Gene Therapy Intended for the Treatment of OTOF-mediated Hearing Loss. Retrieved September 13, 2022, from https://investors.akouos.com/news-releases/news-release-details/akouos-receives-fda-clearance-its-ind-application-ak-otof-gene

[7] Fresh Tracks Therapeutics Initiates Multiple Ascending Dose Portion of Phase 1 Study of DYRK1A Inhibitor FRTX-02. Retrieved September 13, 2022, from https://ir.frtx.com/news/detail/90/fresh-tracks-therapeutics-initiates-multiple-ascending-dose

[8] NGM Bio Presents Updated Preliminary Findings from the Ongoing Phase 1b Dose Escalation Trial of NGM120 in Combination with Gemcitabine and Nab-paclitaxel in Patients with Metastatic Pancreatic Cancer at AACR Special Conference: Pancreatic Cancer. Retrieved September 13, 2022, from https://ir.ngmbio.com/news-releases/news-release-details/ngm-bio-presents-updated-preliminary-findings-ongoing-phase-1b

[9] Vaxxinity Announces First Subjects Dosed in Phase 1 Clinical Trial of UB-313 for Preventive Treatment of Migraine. Retrieved September 13, 2022, from https://ir.vaxxinity.com/news-releases/news-release-details/vaxxinity-announces-first-subjects-dosed-phase-1-clinical-trial

[10] Alnylam and Regeneron Report Promising Data from Ongoing Phase 1 Study of ALN-HSD in NASH Patients and Healthy Volunteers. Retrieved September 15, 2022, from https://investors.alnylam.com/press-release?id=26976

[11] Celsion Completes Enrollment of the Phase I/II OVATION 2 Study with GEN-1 in Advanced Ovarian Cancer. Retrieved September 15, 2022, from https://investors.imunon.com/news-releases/news-release-details/celsion-completes-enrollment-phase-iii-ovation-2-study-gen-1

[12] Excision BioTherapeutics Doses First Participant in EBT-101 Phase 1/2 Trial Evaluating EBT-101 as a Potential Cure for HIV. Retrieved September 15, 2022, from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/09/15/2516733/0/en/Excision-BioTherapeutics-Doses-First-Participant-in-EBT-101-Phase-1-2-Trial-Evaluating-EBT-101-as-a-Potential-Cure-for-HIV.html

[13] AVROBIO Announces Neuronopathic Mucopolysaccharidosis Type II (nMPS-II) or Hunter Syndrome Clinical Trial Application (CTA) Accepted by U.K. Regulatory Agency to Initiate Pediatric Phase 1/2 Gene Therapy Trial. Retrieved September 14, 2022, from https://investors.avrobio.com/news-releases/news-release-details/avrobio-announces-neuronopathic-mucopolysaccharidosis-type-ii

[14] Intellia and Regeneron Announce Initial Data from the Cardiomyopathy Arm of Ongoing Phase 1 Study of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for the Treatment of Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. Retrieved September 16, 2022, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-initial-data-cardiomyopathy-arm

[15] CellResearch Corporation (CRC) announces positive results of Phase I study for CorLiCyte®. Retrieved September 16, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/cellresearch-corporation-crc-announces-positive-results-of-phase-i-study-for-corlicyte-301626318.html

[16] Marengo Therapeutics Advances First-In-Class Selective T cell Activator, STAR0602, into 

Human Trials in Solid Tumors and Enters Cooperative Research and Development Agreement 

with the National Cancer Institute. Retrieved September 16, 2022, from https://marengotx.com/wp-content/uploads/2022/09/Marengo-IND-CRADA-Press-Release-2022.09.14_FINAL-CLEAN.pdf

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新