▎药明康德内容团队编辑
10月5日凌晨1点43分，Carolyn Bertozzi教授在睡梦中被一通来自瑞典的电话吵醒。来自诺奖委员会的代表在电话里提前向她透露了诺贝尔化学奖的好消息，让她感到不可置信。电话那头显然对这样的场面并不陌生，并给了她一个善意的提醒：你还有50分钟左右的时间来平复下自己的心情。之后，你的人生将会变得与众不同。一个小时后，2022年诺贝尔化学奖正式官宣。因开拓生物正交化学（bioorthogonal chemistry）领域，Bertozzi教授与两名点击化学（click chemistry）的奠基人K. Barry Sharpless教授与Morten Meldal教授共享殊荣。她也成为了诺奖百年历史上第八位女性诺贝尔化学奖得主。
▲今年的诺贝尔化学奖得主Carolyn R. Bertozzi教授（左）、Morten Meldal教授（中）和K. Barry Sharpless教授（右）（图片来源：诺贝尔奖官网）
Bertozzi出生在一个科学家庭，父亲是麻省理工学院的一名物理教授。尽管在潜移默化间接受了不少科学教育，但在被哈佛大学录取后，她却一时兴起，想要去学习音乐。Bertozzi的父母并不喜欢这个主意，她也不敢忤逆父母的意思，转而打算成为一名医学预科生。按照学校的要求，她必须选上几门数学和科学的课程，Bertozzi也就此接触上了化学。然而起初她对化学并不感冒。在一次访谈中，她说自己并不喜欢学习的普通化学课程。与其说是兴趣，不如说是必须应付过去的必修课。相反，在大一结束后，她决定将生物学作为自己的专业。谁也没有想到，以艰涩难懂著称的有机化学，却意外对上了Bertozzi的脑电波。当她的同学们抱怨有机化学需要记太多东西的时候，Bertozzi却从中发现了别样的乐趣。一年后，她就把专业从生物改成了化学。
▲Bertozzi教授当初在选择化学专业时，肯定想不到自己有朝一日还能拿诺奖（图片来源：诺贝尔奖官方推特；Credit：Carolyn Bertozzi）
然而有机化学的学习过程并没有她想象中那么顺利。如同很多本科生一样，Bertozzi想要在暑假期间前往有机化学实验室工作，积累一些科研经验，却没有得到任何机会。第二年夏天，同样没有一个实验室向她敞开大门。一边怀疑自己当初冲动的决定，Bertozzi一边制定起了备用计划——既然有机化学实验室不欢迎她，或许她可以试试其他领域，比如说是生物化学或是物理化学。此时，她遇上了一名研究物理化学的助理教授。在当时，助理教授想要在哈佛获得终身教职，是一项几乎不可能完成的任务，因此研究生们一般也不会选择助理教授的课题组进行工作。在感受到Bertozzi的兴趣后，这名助理教授询问她是否愿意来他的课题组做一些暑期项目，后者毫不犹豫地答应了。在新的课题组，Bertozzi被要求制作一台仪器来检测化学反应产生的波，好通过波的强度来评估化学反应所释放的能量。对于一名本科生来说，这个项目显然极具挑战，Bertozzi也承认自己一时不知该如何下手。最终在暑期项目结束时，她成功将不同的元件组合在了一起，使其能检测声波，并将获得的模拟信号转化为图表。这段经历虽然和她后来从事的方向并无关联，却教会了她一个重要的道理：“你不需要知道如何一步登天，你只需要每天做一些工作，清理掉道路上的杂草，这条道路总会显现出来。”
尽管从事了一些意料外的科研项目，Bertozzi从未忘记自己对有机化学的热爱。从哈佛毕业后，她来到了加州大学伯克利分校攻读博士学位，师从Mark Bednarski教授。这名年轻的学者是Bertozzi在哈佛的旧识，对碳水化合物化学有着浓厚的兴趣。当时恰逢几款新药问世，而它们的结构与一种叫做唾液酸的糖非常接近，这也让相关领域充满了应用前景，使得Bertozzi决意投身其中。
▲Mark Bednarski教授的意外患病，差点改变了Bertozzi的科研生涯（图片来源：参考资料[7]）
然而天有不测风云。在博士第三年，Bednarski教授意外确诊结肠癌，并后来离开了实验室，转而从头开始学习医学，想要找到杀死癌细胞的方法。他最终成为了斯坦福大学放射学系的一名教授，并在与结肠癌搏斗了14年后，于2006年离开人世，享年仅有47岁。博士读到中途导师突然离去，对任何一名学生而言都是重大的打击。然而幸运的是，系里允许Bertozzi和她的同学们留在没有导师的课题组，自行推进他们的博士课题。在接下来的两年里，这群年轻人不仅要做研究，还需要管理实验室的运营，负责向学术期刊投稿，甚至还要与编辑抱怨审稿人的意见。尽管充满着沮丧和不顺，但回头看来，这段经历倒是提前让Bertozzi了解到如何管理一个课题组，也为她未来的职业发展打好了基础。
博士毕业后，Bertozzi在一个免疫学实验室接受了博士后的训练，并回到母校加州大学伯克利分校出任教职。正是在那里，她开拓了生物正交化学这一全新的领域。而说到这一领域的开端，还是来自她的博士后的一次抱怨。当时，他们对一类叫做聚糖的复杂碳水化合物分子很感兴趣。在蛋白质和核酸分子之外，这些聚糖分子也是组成生命的重要元件。然而与常见的蛋白质或核酸等生物分子不同，科学家们没有对这些分子进行成像的技术。换句话说，在研究中，科学家们很难去检测细胞和组织上的糖分子动态。在进行了数年的研究后，Bertozzi教授决定使用荧光来标记这些糖分子，好像蛋白质那样，直接在显微镜下看清它们。然而这一想法听起来简单，做起来难——难点不在于给糖分子加上荧光标记，而在于如何在加上标记的同时，不影响到其他分子的功能。
▲Carolyn Bertozzi教授的工作将点击化学推进到了一个全新的领域，并将其应用到了生命体中，她的生物正交反应能在不干扰细胞正常化学的情况下发生（图片来源：参考资料[8]）
为了找到这类方法，研究人员们做了大量不同的尝试，而最终的突破口却来自百年前的Staudinger还原（Staudinger Reduction）反应。在对其进行优化后，Bertozzi教授开发出了一类被称之为Staudinger-Bertozzi连接（ligation）的全新化学反应，可以将荧光标签添加到细胞中特定的糖分子上，而不会干扰到细胞的其他生化功能。此类反应正是帮助Bertozzi教授斩获诺奖的“生物正交化学”反应。这是一个她生造出来的词，字面上指的正是可以在生物体内发生，却又不会影响或干扰其他正常的生物学进程。就这样，化学家们首次清楚地看见糖分子如何在细胞表面分布，也开辟了一片全新的天地，让科学家们能在活体生物中研究化学反应如何进行。然而Bertozzi教授并未停下探索的脚步。在Sharpless教授与Meldal教授“点击化学”的基础之上，她又进一步对生物正交技术进行了优化。使用一种对生物体无毒的策略，她最终带来了一种更快的生物正交化学反应，使得科学家们能够在细胞中观察聚糖随时间推移发生的变化。取得新的突破后，生物正交技术也迎来了更为广泛的应用。人们不仅用它来观察蛋白质等其他生物分子在细胞中如何积累，更用它来开发创新的癌症药物，或是制造全新的材料。
从还在加州大学伯克利分校时起，Bertozzi教授就不只是纯粹关注科学，而是同时考虑如何用这些科学发现造福世界。在她的课题组，研究方向往往分成几类：一部分寻找创新方法，继续开发生物正交化学反应，另一部分则专注于这些技术的应用。在伯克利待了将近20年后，Bertozzi教授又加入了斯坦福大学的ChEM-H（化学、工程、医学与人类健康）研究所，探索在生物医学领域应用这些技术，治疗人类疾病的可能。
▲Carolyn Bertozzi教授加入斯坦福大学的一大原因，在于应用她发明的技术（图片来源：斯坦福大学授权药明康德内容团队使用；Credit：Andrew Brodhead）
当诺奖委员会问到是什么激励了她的研究时，Bertozzi教授说自己和很多人一样，身边都有家人和朋友罹患难以治疗的疾病。而作为科学家，她期望能做出一些贡献。早些时候，她的团队开发了一种荧光标记的试剂，能用于检测结核杆菌的存在。盖茨基金会也为该项目提供了支持，期望开发一种便捷的肺结核诊断手段。在斯坦福大学，她也协助一家非营利性机构，专注罕见病的治疗。
2018年，药明康德联合哈佛大学、麻省理工学院、斯坦福大学、牛津大学、Scripps研究所以及Salk研究所等顶级学术研究机构共同发起了DELopen平台。该平台的目的旨在让其成为连接学术界与产业界的桥梁，推进DEL技术在新药研发领域的应用，并以前所未有的规模对小分子药物进行筛选，加速新药发现的进程。Bertozzi教授与Sharpless教授两位诺奖得主也担任了该平台的科学顾问委员会成员。
2019年，Bertozzi教授又创立了一家名为Lycia Therapeutics的生物技术公司，专攻新兴的致病蛋白降解方向。整体看来，许多生物技术和医药公司所开发的蛋白降解疗法利用的都是细胞内的蛋白酶体，降解细胞内的致病蛋白。而Lycia公司则使用Bertozzi博士设计出一种双特异性分子，能靶向细胞外或是细胞膜上的蛋白，将其拖入细胞的溶酶体中消化，从源头控制疾病。“当世界陷入危机，就让化学来拯救一切。“她在诺奖的采访中说道。
除了天才般的学术突破，Bertozzi教授在科研圈外也活出了精彩的人生。还记得刚进入哈佛大学时，想要学习音乐的她吗？尽管最后选定了化学道路，但她从未放弃过音乐的梦想。在大学里，当其他同学都在餐厅打工攒学费时，Bertozzi则在一支重金属乐队担任键盘手与和声，靠表演赚钱。她的乐队名字也很有性格——“厌倦教育”（Bored of Education）。有意思的是，这支校园乐队的吉他手在毕业后前往洛杉矶发展，并成了一位摇滚明星。谈及往事，Bertozzi教授也打趣说当时如果自己坚持音乐道路，现在不知会在何方。此外，早在18岁那年，她就意识到自己和其他人不一样，并勇敢出柜，公开了自己的性取向。在她后来的职业生涯中，也一直为女性和其他少数群体发声，说出自己曾经历的挑战，并为后来人开辟前进的道路。
▲Carolyn Bertozzi教授家中的客厅常年摆放着一棵圣诞树。她说对她而言，每一天都是圣诞节（图片来源：斯坦福大学授权药明康德内容团队使用；Credit：Andrew Brodhead）时隔数十年，她依旧是那个勇敢做自己的独立女性。在斯坦福大学凌晨的采访中，Bertozzi教授提到自己成为诺奖得主虽只有几个小时，却已经想好了如何面对这一荣誉。“我依旧是那个1点多醒来的那个我，但我意识到如今我的声音有了一个平台，我在思考要如何使用好它。”参考资料：
[1] Cells, sugars and synthesis, Retrieved October 5th, 2022, from https://www.chemistryworld.com/features/carolyn-bertozzi/3008380.article
[2] Stanford’s Carolyn Bertozzi wins Nobel in chemistry, Retrieved October 5th, 2022, from https://news.stanford.edu/2022/10/05/carolyn-bertozzi-wins-nobel-chemistry/
[3] ONE ON ONE WITH CAROLYN BERTOZZI, Retrieved October 5th, 2022, from https://cen.acs.org/biological-chemistry/One-on-one-with-Carolyn-Bertozzi/100/i12
[4] Carolyn Bertozzi’s glycorevolution, Retrieved October 5th, 2022, from https://cen.acs.org/people/profiles/Carolyn-Bertozzis-glycorevolution/98/i5
[5] Carolyn Bertozzi’ s Winding Road to an Extraordinary Career, Retrieved October 5th, 2022, from https://inchemistry.acs.org/acs-and-you/carolyn-bertozzi.html
[6] Carolyn Bertozzi: “When the world is in trouble, chemistry comes to the rescue”, Retrieved October 5th, 2022, from https://www.youtube.com/watch?v=sww3pcFQr0Q
[7] Bednarski, pioneer of new cancer therapies, dies at 47, Retrieved October 5th, 2022, from https://news.stanford.edu/news/2006/march22/med-obit-032206.html
[8] The Nobel Prize in Chemistry 2022, Retrieved October 5, 2022, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/popular-information/
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