靶向又一不可成药KRAS突变体，Mirati靶向抗癌疗法登上《自然》子刊

▎药明康德内容团队编辑

KRAS基因突变是最早发现的致癌基因突变之一，也曾经是著名的“不可成药”靶点。去年美国FDA加速批准安进（Amgen）公司开发的KRAS G12C抑制剂Lumakras上市，宣告KRAS“不可成药”性被攻破。在KRAS G12C突变体被成功靶向之后，研究人员将目光转向其它在多种癌症中常见的KRAS突变体。近日，Mirati Therapeutics公司的研究团队在Nature Medicine上发表了其KRAS G12D靶向疗法MRTX1133的临床前实验结果。实验结果显示，MRTX1133能够以高亲和力和高特异性与KRAS G12D结合，并在多种携带KRAS G12D的肿瘤模型中显示出抗癌活性。尤其是在胰腺癌肿瘤模型中，MRTX1133在8/11（73%）的胰腺癌模型中观察到应答。

KRAS G12D是最常见的KRAS基因突变，出现在约34%的胰腺癌和10-12%的结直肠癌、4%的肺腺癌、11%的胆道癌和其它癌症类型中。然而由于KRAS G12D突变体不携带KRAS G12C突变体中出现的半胱氨酸，因此它不能用靶向KRAS G12C的共价抑制策略进行靶向。

Mirati公司的研究团队通过基于结构的药物设计策略发现了MRTX1133，它是一款非共价抑制剂，可以与KRAS G12D的失活和激活状态结合，抑制KRAS G12D的活性。它对KRAS G12D具有高度选择性，对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。

▲MRTX1133的分子结构式和与KRAS G12D结合的晶体结构（图片来源：参考资料[1]）

研究人员在一系列携带KRAS G12D基因突变的人类细胞系移植或患者组织移植肿瘤模型中检测了MRTX1133的抗癌活性。实验结果显示，在25个KRAS G12D突变肿瘤模型中，MRTX1133在11个模型中导致肿瘤缩小超过30%。

MRTX1133在胰腺癌模型中表现出的抗癌活性尤为显著，在11个模型中，8个模型（73%）显示出肿瘤缩小超过30%。

▲MRTX1133在多种KRAS G12D癌症模型中表现出抗癌活性（图片来源：参考资料[1]）

研究人员同时利用CRISPR筛选，对MRTX1133激发的反馈信号通路和旁路信号通路（bypass pathway）进行了分析，发现EGFR和PI3Kα信号通路的激活可能是肿瘤对MRTX1133产生耐药性的原因。将MRTX1133与EGFR抑制剂cetuximab联用，在胰腺癌模型中显示出了更强的抗癌活性。

▲MRTX1133与EGFR抑制剂cetuximab联用，在胰腺癌模型中显示出了更强的抗癌活性（图片来源：参考资料[1]）

研究人员指出，这项研究显示在胰腺癌中，KRAS G12D是一个致癌驱动基因突变。实验结果同时证明了利用小分子药物特异性靶向KRAS G12D突变体的可行性，并且发现了MRTX1133与其它靶向疗法联用的潜在治疗策略。期待这款创新疗法早日进入临床开发阶段，在人体试验中展示其抗癌效力。

---

药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。

▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息

参考资料：

[1] Hallin et al., (2022). Anti-tumor efficacy of a potent and selective non-covalent KRASG12D inhibitor. Nature Medicine, https://doi.org/10.1038/s41591-022-02007-7

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新