▎药明康德内容团队编辑
今天，顶尖学术期刊《自然》报道了一项癌症治疗领域的新突破：利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，科学家们成功改造了免疫细胞，使其能特异性识别每名患者的癌细胞，并发动集中攻击。《自然》杂志官方的新闻指出，这是个体化基因编辑和抗癌细胞疗法这两大热门领域的首次交汇，有望给癌症治疗带来深远的影响。要看懂这项研究，就得先说一下什么是T细胞受体（TCR）。顾名思义，它是免疫T细胞表面的一种受体蛋白，对于免疫功能有着重要意义。值得一提的是，TCR不仅能识别外来异物，还能精准识别自身体内的癌症抗原——即便癌细胞表面只发生了细微的突变，也能被其捕捉识别。任何癌症治疗的最终目标都是精准杀死癌细胞，同时不伤害正常的细胞。由于TCR对癌症抗原的精准特异性，研究者们试图将其转变为靶向癌细胞的“瞄准器”——从人体内分离出可特异性识别肿瘤抗原的T细胞，获取其TCR基因序列，随后再将该基因序列引入T细胞中，让T细胞可以精准地杀伤癌细胞。图片来源：123RF
为了实现这一目标，研究人员们收集了来自患者的肿瘤样本，寻找那些来自癌细胞的特异性突变。随后他们利用一些算法来预估哪些突变更有可能激发T细胞的免疫反应。在经过多轮验证后，研究人员们终于找到了能够精准识别癌细胞的TCR，并将它们的基因序列通过CRISPR基因编辑，插入到了T细胞中。研究人员们提到，这些新的TCR蛋白可以有效引导T细胞识别患者自身癌细胞的突变，实现个体化的癌症治疗。更棒的是，该基因编辑过程采用了非病毒性载体进行递送，能够减少安全性的隐患。
为了评估这一疗法的安全性和可行性，研究者们在一项1期临床试验中招募了16名转移性实体瘤患者，这些患者对现行的标准疗法已产生耐受性。运用上述技术，研究者们为他们量身打造了个体化的TCR-T细胞疗法。这些疗法最多可以针对三种不同的癌细胞抗原。
接受治疗后，研究人员们确定这些经过改造的细胞果然会在患者的肿瘤附近维持较高的浓度，表明它们真的可以更好地前往肿瘤附近。一个月后，有5名患者的肿瘤没有继续生长，病情趋于稳定。此外，该疗法的总体安全性也较好，只有2名患者出现了可能和细胞治疗相关的不良反应。在相关讨论中，《自然》的新闻指出尽管最初的效力看起来并不强，但我们也需要考虑到，这只是一项初步的尝试，研究人员们使用的T细胞剂量相对较低。倘若在确定安全性后提高T细胞的剂量，有望带来更好的效果。《自然》同样指出该疗法的一大亮点在于治疗实体肿瘤。先前通过基因改造免疫细胞治疗癌症的例子并不少见，CAR-T疗法就是经典的案例。然而CAR-T疗法更多针对的只是血液癌症，无法有效针对实体肿瘤——后者一方面存在物理上的障碍，让T细胞难以进入，另一方面也缺乏血液癌症中更为“通用”的癌细胞抗原，而是需要个体化的设计。此外，肿瘤附近的微环境也会抑制免疫细胞的功能。
而本研究取得的初步临床数据，已对该TCR-T细胞疗法进行了概念上的验证。在这些积极数据下，研究人员们期待未来能更快找到能针对肿瘤的TCR，并进一步缩短细胞疗法的制备时间，对这种充满潜力的疗法进行优化，更好地造福病患。正如该文章的负责人Antoni Ribas博士所说：“这是开发癌症个体化治疗的一个飞跃。”作为该创新性细胞疗法的首个人体临床试验，这项研究证实了个体化TCR-T细胞疗法的可行性和安全性，为癌症治疗开辟了新的路径。我们也期望它将会在未来的肿瘤治疗中大展身手，为患者带来新的希望！作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息
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参考资料：
[1] Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1
[2] CRISPR cancer trial success paves the way for personalized treatments, Retrieved November, 10, 2022, from https://www.nature.com/articles/d41586-022-03676-7
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