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随着生活节奏加快、工作和学习压力的加重，精神疾病的发病率不断攀升，并呈现“年轻化”趋势。以美国为例，2020年成人精神疾病的发病率高达21%——平均每5名成年人中就有一名精神疾病患者！这一庞大的患者群体背后是对有效治疗药物的迫切需求。有鉴于此，生物医药研发公司在精神疾病的机制探索和创新药物开发方面不断发力并取得了巨大的进展——目前已有160多种药物正在开发中。近日，美国药品研究与制造商协会（PhRMA）发布了一份关于精神疾病药物研发现状的报告，介绍了精神疾病治疗药物的研发现状，并就创新药物研发过程中的挑战及对策进行了探讨。
精神疾病指的是一系列影响情绪、思维和行为的广泛性精神问题，包括抑郁症（MDD）、双相情感障碍、精神分裂症、药物使用障碍、焦虑症、饮食障碍、强迫症和创伤后应激障碍等多种疾病。这些疾病的严重程度各有不同，而且可能同时发生，对患者的社会关系和职业发展造成不良影响，导致生活质量下降。精神疾病为社会带来了沉重的健康和经济损失。2020年，仅在美国就有5290万名成年人遭受精神疾病的困扰，其中青年人群（18-25岁）占了约三成，患病人数远高于其他年龄段。此外，精神疾病所造成的严重并发症和不良后果也不容忽视，与精神疾病相关的药物滥用和自杀率不断攀升。精神疾病高发病率、高死亡率、高致残率的特点不仅严重危害着人们的健康，还对医疗资源和社会经济造成了极大负担。目前，已经有163种药物正处于临床研究阶段，其适应症覆盖了一系列的精神疾病，包括抑郁症、精神分裂症、焦虑症、药物滥用、双相障碍、注意缺陷多动障碍（ADHD）等常见疾病类型。从新药数量来看，抑郁症和焦虑症是重点聚焦的两大领域，分别有54（33.13%）和35（21.47%）款在研药物。报告中也列举了部分创新药物，它们凭借独特的作用方式或靶点，有望解决既往抗精神病药物无法解决的难题，值得期待。▲精神疾病领域在研药物主要适应症分布，部分药物可针对多个适应症（图片来源：参考资料[1]）在抑郁症治疗领域，kappa阿片受体（KOR）成为了药物开发的热门靶点，它在调控压力和情绪方面发挥着重要作用。KOR参与了焦虑样行为和药物成瘾者的觅药行为反应，通过KOR拮抗剂来阻断KOR可以减少这些反应的产生，实现抗抑郁和抗成瘾作用。当前，一种口服KOR拮抗剂已进入2期临床试验阶段，其独特之处在于可以治疗抑郁症患者无法感受到快乐的症状，有望成为抑郁症的辅助治疗手段。此外，围绕γ-氨基丁酸（GABA）作用通路的抗抑郁新药开发也在紧张进行中。GABA系统是一个关键的神经递质信号通路，负责大脑和中枢神经系统内神经回路之间的信息流通。GABA系统对调控中枢神经系统的功能有着关键作用，它也被认为是许多精神疾病的核心所在。去年12月，Sage Therapeutics和渤健（Biogen）已完成向美国FDA递交其在研口服GABA受体阳性别构调节剂zuranolone的新药申请，用于治疗MDD及产后抑郁症（PPD）。这款药物能够使患者的抑郁症状得到快速和持续的改善，在针对PDD的试验中，患者服药后第三天便可见到抑郁症状的改善，并一直持续至第45天。
创伤后应激障碍（PTSD）的在研疗法包括瞬时受体电位通道4和5（TRPC4/5）的抑制剂。TRPC蛋白在大脑中表达，与先天性恐惧反应有关，这种先天性恐惧的功能可以帮助人类避免或逃避危险情况。同时，TRPC蛋白也参与了焦虑样行为的调节。例如，TRPC5会增加胆囊收缩素（CCK）的活性，而CCK会加强神经元的焦虑反应。通过抑制TRPC4/5的活性来降低CCK的活性，抑郁和焦虑行为会得到抑制。目前该药还在开发中，用于治疗抑郁症和边缘型人格障碍。一种正在开发的治疗精神分裂症药物——痕量胺相关受体1（TAAR1）激动剂也值得关注。TAAR1在调节中枢系统中多巴胺、去甲肾上腺素和血清素的神经传递方面起着重要作用。有研究表明，TAAR1的激活可以减少目前已上市的精神病药物的副作用，如运动障碍、体重增加和心脏衰竭。这种在研新药具有5-羟色胺1A（5-HT1A）激动剂活性。与临床上常见的抗精神病药物的作用方式不同，这种药物不与多巴胺D2受体或5-羟色胺2A（5-HT2A）受体结合，未来有望成为精神分裂症的革新疗法。这款药物针对精神分裂症的适应症在全球范围内均已进入3期临床研究阶段，相信不久之后它将迎来监管进展。虽然成千上万个病患及家庭对于抗精神病新药有着迫切需求，但新药的开发一直面临着种种挑战。这份报告指出，抗精神病新药难以开发的部分原因是对这些疾病的基本病理以及患者对治疗的反应了解不足。此外，这些疾病本身具有较强的异质性，它们在不同人身上往往有着不同的表现。针对这些难点，研究人员试图通过加强对疾病病理过程以及药物作用机制的研究来开发新的治疗方法，以期为那些无法从现有疗法中获益的患者带来新的治疗选择。其中，确定可用于改善诊断、衡量疾病进展和评估病人治疗反应的生物标志物研究是关键所在。
生物标志物是一种可用于评估机体功能的指标，它们在疾病的诊断、分期和精准医疗领域有着广泛应用。随着越来越多的生物标志物被发现，它们有望通过以下两个方面助力药物开发过程：1. 为研究人员提供检测疾病活性的新方法，以指导临床试验中的患者选择和分层，并帮助改善更多个体化疗法的开发，特别是在多个生物标志物可以为靶向药物组合的运用提供指导的情况下。2. 生物标志物还可以让研究人员更好地了解一种疗法是否对疾病具有效果，尤其是那些临床终点难以定义的疾病。因此可为临床医生提供额外的检测信息，并确定个体或亚群之间的反应差异。精神疾病是世界范围内的一个重大公共卫生难题，其发病率和致残率居高不下，严重影响了人们的生活质量。由于目前科学界对于精神疾病的病理过程了解不够充分，且精神病症候群本身具有很强的异质性等原因，导致精神疾病的新药开发成功率低迷。虽然新药的开发面临诸多挑战，但科学家们仍在积极寻找对策，希望通过扎实的基础研究，以生物标志物为抓手推动抗精神病药物的研发进程。随着研究的逐步深入，目前已经有160多种药物正处于临床研发阶段，我们期待在不远的未来见证这些药物面世，为患者带来新的希望。
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[1] Medicines in Development for Mental Illness 2023 Report，Retrieved Jan 31st, 2023, from https://phrma.org/-/media/Project/PhRMA/PhRMA-Org/PhRMA-Org/PDF/MID-Reports/MID-Mental-Illness-2023.pdf[2] Substance Abuse and Mental Health Services Administration. (SAMHSA). Projections of National Expenditures for Treatment of Mental and Substance Use Disorders，Retrieved Jan 31st, 2023, from https://store.samhsa.gov/sites/default/files/d7/priv/sma14-4883.pdf免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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