▎药明康德内容团队编辑
今日，一项重磅研究在产业媒体上刷屏，有望颠覆帕金森病的诊疗模式！这项于13年前启动，耗资数百万美元，有1000多人参与的大型研究清楚地表明，一类突变蛋白的存在，可以判断人们是否患有帕金森病，回答了困扰科学家近30年的问题。此外该研究还发现，尽管人们长久以来相信LRRK2基因突变会导致帕金森病，但携带这些突变的患者，竟有约三分之一的体内检测不出昭示帕金森病存在的突变蛋白！这也暗示帕金森病远比我们想象得要复杂，而部分携带LRRK2基因突变的患者，罹患的可能不是帕金森病……多家媒体指出，这项研究的结论是颠覆性的，也是帕金森病诊疗的历史性时刻。
这项由Michael J. Fox帕金森研究基金会主导的长期研究起始于2010年，在历时9年的过程中共招募了1123位受试者。其中有545位帕金森病患者，163位没有帕金森病迹象的健康受试者，54人的脑部扫描显示出帕金森病的迹象，51人处于帕金森病的早期阶段，以及310人携带了可能导致帕金森病的基因突变，但尚未发病。所有受试者定期进行脊髓穿刺，以检查脊髓液中的α-突触核蛋白水平。在1997年的一项研究曾表明，α-突触核蛋白的遗传性突变会造成帕金森病。研究人员有着惊人的发现，数据显示，在早期帕金森病患者中，使用突触核蛋白检测疾病的准确率高达87%。更令人振奋的是，在没有帕金森病的志愿者中，该检测显示没有疾病的准确率达到了96%。来自康涅狄格州纽黑文神经退行性疾病研究所（Institute for Neurodegenerative Disorders）的科学家兼此项研究的首席研究员Ken Marek博士表示：“这项发现使我们对于那些可能患有或被认为患有帕金森病患者疾病有着更清楚的认识。”根据论文摘要，这项研究是迄今检视α-突触核蛋白用于生化诊断帕金森病的最大型研究。此结果除了显示α-突触核蛋白用于诊断帕金森病的高度灵敏性与专一度外，更发现帕金森患者个体间所存在的异质性。例如，研究人员发现有30%的LRRK2突变携带者（这种突变在以往研究中被发现会导致类似帕金森病的症状）并没有α-突触核蛋白。同时，在另一组人群中——那些失去嗅觉的患者（这是帕金森病的一个特征）——该检测能够在98.6%的情况下检测出疾病。在2022年药明康德健康产业论坛上，Michael J. Fox帕金森研究基金会研究战略执行副总裁Todd Sherer博士与美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经病学教授Andrew Siderowf两位帕金森病领域的专家就曾指出，发生嗅觉减退的人群，其帕金森病相关生物标志物出现异常的概率要高得多，因此我们有望通过嗅觉测试对高风险的人群进行甄别。今天公布的研究成果，无疑提供了实证。Marek博士在接受行业媒体STAT采访时指出，带有LRRK2突变的患者似乎有着不同的生物学疾病，而这可能是帕金森病治疗的关键。目前Denali Therapeutics正在开发靶向突变LRRK2用以治疗帕金森病的药物。这项发现暗示着LRRK2靶向药物也许会在那些具有α-突触核蛋白的病患中产生应答——在Marek博士看来，这些人患有帕金森病。然而需要更多的科学证据才能证实此一观点。此外，在《柳叶刀》的相关评论中也指出，这项研究象征着我们已进入帕金森病生物标志物和治疗方法研发的新时代。通过检测错误折叠的α-突触核蛋白这项帕金森病病理特征，我们能够更深入地了解这一疾病的发病机制，并开发潜在治疗方法在疾病早期对帕金森患者进行治疗。Denali的首席医学官Carole Ho博士表示，这种测试的存在使得以前不可能进行的试验成为可能，现在可以在疾病的早期阶段进行试验。“这是首次发现一种生化检测方法能预测某人患帕金森病的可能性。"Ho博士说道。这项试验是通过对受试者的脊髓液样本进行检测，然而脊髓穿刺是一项困难且令人不适的过程。因此科学家的下一步，便是希望将来能够开发通过抽血、皮肤活检或甚至鼻拭子来检测到α-突触核蛋白。简便的测试方式也将有助于帕金森病筛检与诊断的普及。目前，参与试验的科学家已着手进行研究，通过分析试验参与者的DNA测序结果来检视不同基因对帕金森病进展的影响。此外，研究人员也想知道是否可以通过观察α-突触核蛋白的水平来判断帕金森病的进展程度，以及此蛋白质的浓度是否会随着病患接受药物的治疗而降低。美国西北大学教授，也是论文作者之一的Tanya Simuni博士在提及未来的可能研究方向时说道：“尽管嗅觉丧失似乎是预测帕金森病的一个强烈指标，但需要注意的是，这项研究发现有些α-突触核蛋白阳性个体尚未丧失嗅觉，这显示在可测量的嗅觉丧失之前，α-突触核蛋白病理可能已经存在。这项研究仅在固定时间点观察患者，我们还需要进一步研究了解患者嗅觉是如何随时间变化，以及这与大脑中α-突触核蛋白聚集物的积累之间的关系。”倘若我们能够理解α-突触核蛋白与患者嗅觉丧失之间的关系，将有望带来帕金森病早期诊断方法，就如Sherer博士在2022年药明康德健康产业论坛上所提，未来我们在每年体检时就可以做一项嗅觉测试，结合生物标志物等数据，尽早做出诊断。“我们的主要目标是在发病前就进行预防。”Sherer博士说到。如果能在出现认知衰退前就进行干预，将是一个巨大的胜利。帕金森病是一种病程很长，不同阶段的症状各有不同的复杂疾病。然而我们在攻克这项顽疾的道路上已取得里程碑的进展。基于这项发现，希冀在未来科学家们能够早日达成帕金森病早期诊断、管理与治疗的目标，开发更多有效疗法造福众多患者。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息
▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
参考资料：
[1] Siderowf PA et al. (2023) Assessment of heterogeneity among participants in the Parkinson's Progression Markers Initiative cohort using α-synuclein seed amplification: a cross-sectional study. The Lancet Neurology 22(5), 407-417 DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00109-6
[2] α-synuclein seed amplification and its uses in Parkinson's disease. Retrieved April 13, 2023 from https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(23)00124-2/fulltext
[3] A Parkinson’s ‘game changer,’ backed by Michael J. Fox, could lead to new diagnostics and, someday, treatments. Retrieved April 13, 2023 from https://www.statnews.com/2023/04/12/michael-j-fox-parkinsons-biomarker/
[4] Updated: New data from a massive Parkinson’s trial could lead to breakthroughs in drug development. Retrieved April 13, 2023 from https://endpts.com/the-discovery-of-a-parkinsons-biomarker-test-could-lead-to-breakthroughs-in-drug-development/
[5] The Lancet Neurology: Identifying ‘hallmark’ Parkinson’s disease protein build-up could aid early detection and pave way for improved diagnosis and treatment. Retrieved April 13, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/985529
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。