癌症疫苗迎来新纪元？KRAS抑制剂再添生力军... | AACR

▎药明康德内容团队编辑

2023年美国癌症研究协会（AACR）年会正在火热举行，AACR是全球范围内备受瞩目的癌症研究会议之一。多家医药公司已经汇报各自疗法的最新临床试验结果，新锐公司也展现了创新抗癌治疗模式的广阔前景。今天这篇文章里，药明康德内容团队将与读者分享AACR大会上部分公布的最新临床期和临床前研究结果。

新抗原癌症疫苗迎来新时代？

Moderna和默沙东（MSD）公司宣布了个体化新抗原疫苗mRNA-4157与抗PD-1抗体Keytruda联用，治疗接受手术切除后高危恶性黑色素瘤（III/IV期）患者的2b期临床试验结果。中期结果显示，mRNA-4157与Keytruda联用，与Keytruda单药治疗相比，将患者复发或死亡风险降低了44％（HR=0.56，[95％ CI，0.309-1.017]；单侧p=0.0266）。接受组合疗法治疗的患者组中，22.4％的患者（n=24/107）出现复发或死亡，而单独接受Keytruda治疗的患者中，这一比例为40％（n=20/50）。联合治疗组的12个月无复发生存率为83.4％（95％ CI，74.7-89.3），对照组为77.1％（95％ CI，62.5-86.6）。

值得一提的是，对肿瘤突变负荷（TMB）的分析显示，组合疗法的无复发生存获益在TMB高（HR=0.65；95% CI：0.284-1.494）和TMB不高（HR=0.59；95% CI：0.243-1.425）的患者群体中均得到维持。基于这一试验结果，两家公司计划在今年启动辅助治疗黑色素瘤的3期临床试验，并且迅速扩展治疗其它肿瘤类型，包括非小细胞肺癌（NSCLC）。

mRNA-4157是一款利用mRNA编码个体化新抗原的创新疗法，可以根据患者肿瘤DNA序列特征编码高达34种新抗原。当注入到患者体内后，这些mRNA产生的新抗原可以激活免疫系统，让患者产生针对肿瘤突变特征的个体化抗肿瘤免疫反应。这项研究代表着新抗原癌症疫苗领域的重大突破。“我对此感到非常兴奋。很高兴在这一领域耕耘了10多年后看到这样的数据。”丹娜-法伯癌症研究所的肿瘤学家Patrick Ott博士表示，“这是关键的一步。”

▲Moderna个体化癌症疫苗设计（图片来源：Moderna官网）

Moderna之外，BioNTech公司也在开发基于mRNA的新抗原癌症疫苗，其在研疗法BNT122治疗黑色素瘤患者的2期临床试验最新结果有望在今年公布。Gritstone bio公司的个体化癌症疫苗目前已经进入2/3期临床试验结果，一线治疗微卫星稳定结直肠癌患者。在2020年，Gritstone Oncology公司研究执行副总裁兼首席科学官Karin Jooss博士接受药明康德内容团队专访时曾表示，基于RNA技术的新疗法可以靶向更多新靶点，且具有成本优势，有望在五年内成为主要的治疗手段之一。

重磅免疫检查点抑制剂治疗肝癌、肺癌、胆管癌的最新结果

免疫检查点抑制剂已经在治疗转移性癌症患者方面获得卓越的效果，而将它们用于更早期癌症患者，降低癌症的复发和转移风险，达到潜在治愈，是抗癌疗法研究的重要方向之一。在AACR大会上，罗氏（Roche）公布了其PD-L1抑制剂Tecentriq与抗VEGF抗体Avastin联用，辅助治疗接受治愈性切除手术的高风险肝癌患者的3期临床试验结果。结果显示，在这一患者群体中，Tecentriq/Avastin组合将患者疾病复发风险降低28%。新闻稿指出，这是辅助治疗肝癌领域，首个获得积极结果的3期临床研究。

肝癌是世界上第六大常见癌症，几乎一半的病例在中国。早期患者可通过手术切除肿瘤，然而据统计，有高达80%的早期肝癌患者在手术后会产生复发。在这项研究中，中位随访时间为17.4个月时，Tecentriq/Avastin组合将患者癌症复发风险降低28%（HR=0.72，95% CI：0.56-0.93；P=0.0120）。总生存期数据尚未成熟。罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Levi Garraway博士表示：“Tecentriq/Avastin组合已经是治疗无法切除肝细胞癌的标准疗法，我们很高兴看到这些结果的潜力。”

阿斯利康（AstraZeneca）公司公布了其PD-L1抑制剂Imfinzi与新辅助化疗联用，以及在手术后单药辅助治疗早期（IIA-IIIB）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期临床试验结果。结果显示，与仅使用新辅助化疗后进行手术的患者相比，这一治疗方案将患者疾病复发、进展或死亡的风险降低32%（HR=0.68，95% CI，0.53-0.88；p=0.0039）。

此外，对病理学完全缓解（pCR）的最终分析显示，手术前使用Imfinzi加新辅助化疗的pCR率为17.2%，仅接受新辅助化疗的患者这一数值为4.3％。

▲Imfinzi的3期临床试验结果（图片来源：阿斯利康官网）

默沙东公司公布了Keytruda与化疗联用，一线治疗晚期或不可切除胆管癌患者的3期临床结果。结果显示，Keytruda与化疗联用，与化疗相比，显著提高这些患者的总生存期。在中位随访时间为25.6个月时，接受Keytruda联合化疗治疗的患者死亡风险比仅接受化疗的患者降低了17%（HR=0.83，95% CI，0.72-0.95；p=0.0034）。Keytruda组合的中位生存期为12.7个月（95% CI，11.5-13.6），而仅接受化疗的患者中位生存期为10.9个月（95% CI，9.9-11.6）。使用Keytruda/化疗组的一年生存率为52%，而仅接受化疗的一年生存率为44%；两年生存率分别为24.9%和18.1%。生存结果在亚组之间普遍一致。

靶向KRAS，礼来、信达生物公布最新结果

KRAS曾经是著名的不可成药靶点，近年来安进和Mirati Therapeutics公司靶向KRAS G12C突变体的抑制剂先后获得美国FDA的批准，代表着攻克KRAS不可成药性的重要突破。OMass Therapeutics首席执行官Ros Deegan女士在今年的药明康德全球论坛对攻克不可成药靶点表示乐观，她指出，不可成药靶点并非不可成药，而是尚未成药。目前业界拥有多种技术靶向这些靶点。

在AACR年会上，礼来公司（Eli Lilly）公布了其KRAS G12C抑制剂LY3537982的1期临床试验结果。在8位携带KRAS G12C突变，未接受过KRAS抑制剂治疗的经治NSCLC患者中，LY3537982达到38%的总缓解率和88%的疾病控制率。在14位曾接受过一种KRAS抑制剂治疗的患者中，总缓解率为7%，疾病控制率为64%。

在20名结直肠癌患者中，LY3537982的总缓解率为10%，疾病控制率为90%。胰腺癌中的总缓解率和疾病控制率分别为42%和92%。

信达生物也公布了其KRAS G12C共价抑制剂IBI351（GFH925）的1期临床试验结果，在接受剂量为600 mg每日两次的IBI351治疗的NSCLC患者中，IBI351达到53.3%的确认客观缓解率和96.7%的疾病控制率。在这一群体中的中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，9个月时的无进展生存率为47.3%。

新治疗模式展现抗癌潜力

AACR大会也是新锐公司展现前沿技术的舞台。今年的AACR大会上，由蛋白降解先驱，耶鲁大学教授Craig Crews教授联合创建的Halda Therapeutics公司公布了其调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）的临床前实验结果。RIPTAC的一端可以与肿瘤细胞中高度表达的蛋白相结合，而另一端与细胞内和细胞生存紧密相关的蛋白结合。它们构成的三元复合体会抑制维持细胞生存蛋白的功能，从而导致肿瘤细胞的死亡。而健康细胞因为蛋白表达水平不高，不会被RIPTAC分子杀死。

▲RIPTAC分子的作用机制（图片来源：参考资料[9]）

在AACR大会上公布的数据显示，靶向雄激素受体（AR）的多种在研RIPTAC分子在对恩杂鲁胺耐药的前列腺癌小鼠模型中，与恩杂鲁胺相比，显示出更好的口服抗癌活性。

▲RIPTAC分子的体内临床前研究数据（图片来源：参考资料[9]）

Halda Therapeutics公司的首席科学官Kat Kayser-Bricker博士表示：“这些针对前列腺癌的RIPTAC分子的临床前疗效结果突显出这一新治疗模式的潜力，它旨在克服癌症治疗过程中常见的旁路耐药机制，这是当今精准肿瘤学药物的常见局限性。”

Affimed公司公布了其先天细胞衔接蛋白（innate cell engager，ICE）AFM13治疗复发/难治性外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）的2期临床试验结果。AFM13是一种4价双特异性蛋白，可以将自然杀伤（NK）细胞募集到CD30阳性PTCL周围，并且增强NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性。

▲AFM13作用机制（图片来源：Affimed官网）

试验结果显示，AFM13表现出强大的活性，达到试验主要终点，意向治疗（ITT）人群的客观缓解率（ORR）为32.4％，完全缓解率（CR）为10.2％。患有血管免疫母细胞淋巴瘤（AITL）的患者表现出最高的ORR（53.3％）和CR（26.7％）。这是PTCL最常见的亚型之一。

期待这些获得积极进展的疗法进展顺利，早日造福更多癌症患者。

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参考资料：

[1] Moderna and Merck Announce mRNA-4157 (V940), an Investigational Individualized Neoantigen Therapy, in Combination With KEYTRUDA® (pembrolizumab), Demonstrated Superior Recurrence-Free Survival in Patients With High-Risk Stage III/IV Melanoma Following Complete Resection Versus KEYTRUDA. Retrieved April 17, 2023, from https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-an-investigational-individualized-neoantigen-therapy-in-combination-with-keytruda-pembrolizumab-demonstrated-superior-recurrence-free-survival-in/

[2] Disease monitoring with comprehensive genomics provides evidence of mechanism of action and immune evasion in patients receiving an individualized neoantigen cancer vaccine. Retrieved April 17, 2023, from https://ir.gritstonebio.com/static-files/26ff372a-8a0d-4268-a78d-06125393b8aa

[3] Genentech’s Tecentriq Plus Avastin Reduced the Risk of Cancer Returning in People With Certain Types of Adjuvant Liver Cancer in a Phase III Study. Retrieved April 17, 2023, from https://www.gene.com/media/press-releases/14987/2023-04-16/genentechs-tecentriq-plus-avastin-reduce

[4] Imfinzi-based treatment before and after surgery reduced the risk of disease recurrence, progression events or death by 32% in resectable non-small cell lung cancer in the AEGEAN Phase III trial. Retrieved April 17, 2023, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/imfinzi-based-treatment-before-and-after-surgery-reduced-the-risk-of-disease-recurrence-progression-events-or-death-in-resectable-non-small-cell-lung-cancer.html

[5] Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Chemotherapy Significantly Improved Overall Survival Compared to Chemotherapy Alone in Patients With Advanced or Unresectable Biliary Tract Cancer. Retrieved April 17, 2023, from https://www.merck.com/news/mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-chemotherapy-significantly-improved-overall-survival-compared-to-chemotherapy-alone-in-patients-with-advanced-or-unresectable-biliary-tract-cancer/

[6] Strand Therapeutics Presents Preclinical Data on Programmable mRNA Therapy STX-001 at AACR 2023. Retrieved April 17, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230417005257/en/

[7] AFFIMED PRESENTS FINAL DATA DEMONSTRATING SAFETY AND EFFICACY OF AFM13 PHASE 2 REDIRECT STUDY IN PATIENTS WITH HEAVILY PRETREATED RELAPSED OR REFRACTORY PERIPHERAL T CELL LYMPHOMA AT THE AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH ANNUAL MEETING 2023. Retrieved April 17, 2023, from  https://www.affimed.com/affimed-presents-final-data-demonstrating-safety-and-efficacy-of-afm13-phase-2-redirect-study-in-patients-with-heavily-pretreated-relapsed-or-refractory-peripheral-t-cell-lymphoma-at-the-american-asso/

[8] Halda Therapeutics Presents Preclinical Data for RIPTAC™ Therapeutics Demonstrating Oral Efficacy as a Monotherapy for the Treatment of Prostate Cancer. Retrieved April 17, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230417005221/en

[9] Prostate Cancer RIPTAC™ Therapeutics Demonstrate Activity in Preclinical Models of Enzalutamide-Resistant Prostate Cancer. Retrieved April 17, 2023, from https://haldatx.com/wp-content/uploads/2023/04/Halda-AACR-Poster-20230417.pdf

[10] AACR: Lilly challenges Amgen, Mirati with early KRAS data, heading for a field 'much less crowded than it seems'. Retrieved April 17, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/lilly-challenges-amgen-mirati-early-kras-data-heading-field-much-less-crowded-it-seems

[11] CT030 - Phase I study of IBI351 (GFH925) monotherapy in patients with advanced solid tumors: Updated results of the phase I study. Retrieved April 17, 2023, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10278

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