可能颠覆癌症治疗？最新技术有望攻克癌症治疗耐药性
▎药明康德内容团队编辑
今日，由耶鲁大学蛋白降解先驱Craig M. Crews教授联合创建的新锐公司Halda Therapeutics浮出水面，宣布获得7600万美元融资，并且将在本周首次公布其主打在研疗法的实验数据。这家公司一亮相就获得多家行业媒体的关注，因为它的抗癌策略与众不同，并不靶向与癌症发生和进展相关的驱动因子，有望克服多种癌症耐药机制，为难治性患者带来新的治疗选择。
癌症是世界上导致死亡的主要原因，它之所以难于治疗，原因之一是很多疗法虽然能够杀死大部分癌细胞，让患者进入缓解期，但是残存的癌细胞会产生突变，让疗法失效并且卷土重来。复发的癌症对原来有效的疗法产生了耐药性，随着一次次的复发，患者可选择的治疗手段越来越少。如何克服肿瘤的耐药性是抗癌领域需要解决的重大挑战之一。
Crews教授的团队在蛋白降解领域已经耕耘了几十年，试图利用细胞内天然的“垃圾处理系统”构建抗癌疗法。在2001年，他和合作伙伴发表了具有里程碑意义的论文，设计了一种具有两种不同功能的分子，一端可以与靶点蛋白结合，另一端和E3泛素连接酶结合。这种称为PROTAC的分子通过让泛素连接酶与靶点蛋白拉近，给靶点蛋白打上泛素标签，让它们被细胞的蛋白酶体系统降解。
在蛋白降解领域获得成功之后，Crews博士创建的Halda公司想再进一步。在接受行业媒体BioPharma Dive采访时，他表示现在业界已经意识到PROTAC的潜力，这让他有机会开放创造力去思考还能做些什么。
包括蛋白降解疗法在内的多种靶向疗法都基于同样的开发策略，那就是靶向癌症的驱动因子，这些蛋白因为突变或者过度表达，促进肿瘤细胞的存活和增殖。抑制这些驱动因子的活性或者将它们降解掉，就能够杀死癌细胞。这一策略无疑在癌症治疗方面已经取得了巨大的成功，然而它也是促发癌症耐药性的的因素之一。针对这些靶向疗法，癌细胞会通过产生突变或者激活其它信号通路，让它们不再依赖靶点蛋白的功能，从而产生对靶向疗法的耐药性。
不过虽然已有的靶向疗法对这些靶点不再有效，这些靶点蛋白仍然在癌细胞中高度表达，比如在产生耐药性的前列腺癌细胞中，雄激素受体的水平仍然很高，但是靶向雄激素受体的药物却不再起作用，有没有办法利用这些在癌细胞中特异性高表达的蛋白，开发出新的抗癌疗法？
这正是Halda公司的研发策略！该公司的在研疗法称为调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）。它的一端可以与肿瘤细胞中高度表达的蛋白相结合，而另一端与细胞内和细胞生存紧密相关的蛋白结合。它们构成的三元复合体会抑制维持细胞生存蛋白的功能，从而导致肿瘤细胞的死亡。而健康细胞因为蛋白表达水平不高，不会被RIPTAC分子杀死。
▲RIPTAC分子的作用机制（图片来源：参考资料[4]）
今年1月，Crews教授团队在bioRxiv上发表论文，描述了RIPTAC的概念验证研究结果。在这项研究中，科学家们设计出一系列的双功能分子，它们的一端可以与细胞系中高度表达的重组蛋白相结合，另一端可以与不同维持细胞生存的细胞内蛋白结合，包括BET，PLK1，CDK等等。实验结果显示，这些分子在高度表达重组蛋白的细胞系中显著抑制细胞增殖，为RIPTAC分子选择性杀伤癌细胞的作用机制提供了概念验证。
本周，Halda公司将在2023美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU）上，公布其靶向雄激素受体的RIPTAC候选疗法的最新结果。新闻稿指出，这款口服疗法与目前的标准治疗恩杂鲁胺相比，在对恩杂鲁胺不敏感的小鼠前列腺癌模型中表现出更强的抗癌活性。
Crews教授表示，Halda公司的RIPTAC治疗模式是他实验室在双功能性药物几十年耕耘的最新进展。它有望解决目前大多数药物模式依赖肿瘤驱动蛋白的缺陷。“这种治疗模式提供了一种口服、特异性、应用广泛的癌细胞杀伤机制，它有望克服耐药性，可用于难治性晚期癌症，并具有在早期癌症中应用的潜力。”
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