可能颠覆癌症治疗？最新技术有望攻克癌症治疗耐药性

▎药明康德内容团队编辑

今日，由耶鲁大学蛋白降解先驱Craig M. Crews教授联合创建的新锐公司Halda Therapeutics浮出水面，宣布获得7600万美元融资，并且将在本周首次公布其主打在研疗法的实验数据。这家公司一亮相就获得多家行业媒体的关注，因为它的抗癌策略与众不同，并不靶向与癌症发生和进展相关的驱动因子，有望克服多种癌症耐药机制，为难治性患者带来新的治疗选择。

癌症是世界上导致死亡的主要原因，它之所以难于治疗，原因之一是很多疗法虽然能够杀死大部分癌细胞，让患者进入缓解期，但是残存的癌细胞会产生突变，让疗法失效并且卷土重来。复发的癌症对原来有效的疗法产生了耐药性，随着一次次的复发，患者可选择的治疗手段越来越少。如何克服肿瘤的耐药性是抗癌领域需要解决的重大挑战之一。

Crews教授的团队在蛋白降解领域已经耕耘了几十年，试图利用细胞内天然的“垃圾处理系统”构建抗癌疗法。在2001年，他和合作伙伴发表了具有里程碑意义的论文，设计了一种具有两种不同功能的分子，一端可以与靶点蛋白结合，另一端和E3泛素连接酶结合。这种称为PROTAC的分子通过让泛素连接酶与靶点蛋白拉近，给靶点蛋白打上泛素标签，让它们被细胞的蛋白酶体系统降解。

2013年，Crews教授联合创建了Arvinas公司，加速推进了这一技术的科学转化。该公司靶向雄激素受体和雌激素受体的蛋白降解剂已经获得临床概念验证。如今蛋白降解已经成为新药开发的重要模式之一，2021-2022年全球至少有26家新锐公司获得1000万美元以上的早期融资，推动LYTAC，ATTEC等其它蛋白降解平台的发展，它们攻克的疾病方向也从癌症扩展到免疫类疾病、神经退行性疾病等领域。

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在蛋白降解领域获得成功之后，Crews博士创建的Halda公司想再进一步。在接受行业媒体BioPharma Dive采访时，他表示现在业界已经意识到PROTAC的潜力，这让他有机会开放创造力去思考还能做些什么。

包括蛋白降解疗法在内的多种靶向疗法都基于同样的开发策略，那就是靶向癌症的驱动因子，这些蛋白因为突变或者过度表达，促进肿瘤细胞的存活和增殖。抑制这些驱动因子的活性或者将它们降解掉，就能够杀死癌细胞。这一策略无疑在癌症治疗方面已经取得了巨大的成功，然而它也是促发癌症耐药性的的因素之一。针对这些靶向疗法，癌细胞会通过产生突变或者激活其它信号通路，让它们不再依赖靶点蛋白的功能，从而产生对靶向疗法的耐药性。

不过虽然已有的靶向疗法对这些靶点不再有效，这些靶点蛋白仍然在癌细胞中高度表达，比如在产生耐药性的前列腺癌细胞中，雄激素受体的水平仍然很高，但是靶向雄激素受体的药物却不再起作用，有没有办法利用这些在癌细胞中特异性高表达的蛋白，开发出新的抗癌疗法？

这正是Halda公司的研发策略！该公司的在研疗法称为调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）。它的一端可以与肿瘤细胞中高度表达的蛋白相结合，而另一端与细胞内和细胞生存紧密相关的蛋白结合。它们构成的三元复合体会抑制维持细胞生存蛋白的功能，从而导致肿瘤细胞的死亡。而健康细胞因为蛋白表达水平不高，不会被RIPTAC分子杀死。

▲RIPTAC分子的作用机制（图片来源：参考资料[4]）

今年1月，Crews教授团队在bioRxiv上发表论文，描述了RIPTAC的概念验证研究结果。在这项研究中，科学家们设计出一系列的双功能分子，它们的一端可以与细胞系中高度表达的重组蛋白相结合，另一端可以与不同维持细胞生存的细胞内蛋白结合，包括BET，PLK1，CDK等等。实验结果显示，这些分子在高度表达重组蛋白的细胞系中显著抑制细胞增殖，为RIPTAC分子选择性杀伤癌细胞的作用机制提供了概念验证。

本周，Halda公司将在2023美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU）上，公布其靶向雄激素受体的RIPTAC候选疗法的最新结果。新闻稿指出，这款口服疗法与目前的标准治疗恩杂鲁胺相比，在对恩杂鲁胺不敏感的小鼠前列腺癌模型中表现出更强的抗癌活性。

▲Halda Therapeutics联合创始人Craig M. Crews教授（图片来源：Craig M. Crews教授课题组官网）

Crews教授表示，Halda公司的RIPTAC治疗模式是他实验室在双功能性药物几十年耕耘的最新进展。它有望解决目前大多数药物模式依赖肿瘤驱动蛋白的缺陷。“这种治疗模式提供了一种口服、特异性、应用广泛的癌细胞杀伤机制，它有望克服耐药性，可用于难治性晚期癌症，并具有在早期癌症中应用的潜力。”

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参考资料：

[1] PROTACs to RIPTACs: Arvinas founder snags $76M for next bet, Halda Therapeutics. Retrieved February 14, 2023, from https://endpts.com/protacs-to-riptacs-arvinas-founder-snags-76m-for-next-bet-halda-therapeutics/

[2] Halda Therapeutics unveils its first pipeline data for RIPTAC™ therapeutics, a new drug modality, at ASCO GU Symposium. Retrieved February 14, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230214005390/en/Halda-Therapeutics-unveils-its-first-pipeline-data-for-RIPTAC%E2%84%A2-therapeutics-a-new-drug-modality-at-ASCO-GU-Symposium

[3] With latest startup, repeat biotech founder Craig Crews tries to ‘hold and kill’ tumors. Retrieved February 14, 2023, from https://www.biopharmadive.com/news/halda-therapeutics-biotech-startup-craig-crews/642551/

[4] Raina et al., (2023). Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras (RIPTACs): a Novel Heterobifunctional Small Molecule Therapeutic Strategy for Killing Cancer Cells Selectively. bioRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.01.522436

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