▎药明康德内容团队编译（来源：Nature）
说起摇头丸，第一时间你会想到什么？恐怕极少有人会将它与治病良方联系起来。
摇头丸的主要成分是精神活性药物MDMA（3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺），可以通过增加大脑中血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质的释放来诱导欢快、体能增加、增强感官知觉。它在许多国家都是非法物质，可能会产生严重的副作用和滥用的可能性。
然而，近年来新的研究发现了这些致幻药物在精神健康治疗方面的潜力，如何通过严格的监管和医学管控来平衡其风险和潜在的治疗价值引发了热议。不久前，《自然》杂志发表了一篇新闻特稿（news feature），论述了致幻药医用过程中所面临的监管难题。点击文章下方“Read more”即可访问原始页面。
2023年或许是具有里程碑意义的一年：美国政府将在这一年决定是否允许使用致幻药物治疗精神疾病。
里克·多布林（Rick Doblin）博士是MDMA研究的专家，同时也是是非营利组织迷幻研究多学科协会（MAPS）的创始人和主席。在过去近40年的时间里，多布林博士一直在研究MDMA能否帮助治疗患有创伤后应激障碍（PTSD）的人群。2021年，MAPS对90名创伤后应激障碍患者进行的3期临床试验发现，同时接受MDMA联合心理治疗的人从PTSD中恢复的可能性是接受安慰剂+心理治疗的患者的两倍。
MAPS现在已经完成了第二次更大规模的试验，据说也产生了积极的结果。这项研究将在未来几个月发表，MAPS计划在发表后向美国FDA申请批准该药物作为PTSD的合法治疗方法，预计在今年10月份之前完成提交。一旦获批，这将标志着致幻药的转折点。随着MAPS的研究接近终点，多布林博士非常看好致幻药医用的未来前景。
除了美国之外，其他国家也开始考虑将致幻药作为精神疾病治疗用药。今年2月，澳大利亚批准MDMA作为创伤后应激障碍的治疗方法，但它仍将受到严格限制。许多像多布林博士这样的致幻药领域学者表示，他们衷心希望这一监管转变能够为其他致幻药的医用化开个好头，比如死藤水、LSD（麦角酸酰二乙氨）、裸盖菇素（神奇蘑菇的活性成分）和许多目前正在开发的致幻性化学物质。
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话虽如此，考虑到致幻药的毒性和成瘾性，监管和安全用药始终是逃不开的难题。首先，MDMA将如何使用以及由谁使用？MAPS表示，这种药物必须与该公司科学家开发的心理治疗方案相结合，但美国FDA通常不对这种类型的疗法进行监管。因此，基于MAPS的研究数据来批准MDMA能否为其他有意研究和开发这种药物的公司铺平道路仍是个未知数。此外，如果这种药物获批后出现问题，研究人员担心政治和公众情绪可能会转向反对致幻药，从而使整个领域倒退。虽然困难重重，但这些都没有改变多布林博士的乐观态度。他仍设想在世界各地建立治疗中心为患有PTSD和其他精神疾病的人提供治疗场所，使其可以在治疗师的指导下安全合法地使用MDMA和其他致幻药。除此之外，多布林博士还有着更加激进的设想——他希望最终可以实现致幻药的完全合法化，允许任何人随心所欲地服用药物。当然，这个想法的落地还有很长很长的路要走。除了多布林博士之外，赞同致幻剂医用化的专家、业界人士不在少数。“MAPS一直是这项工作的引路人，有很多人可以从这种治疗中受益，我认为它揭示了一条可能重新调度其他分子的途径。”风险投资公司Satori Neuro的首席投资官Amy Kruse博士如此评论道，Kruse博士同时也是一名神经科学家，对于致幻药背后的神经机制有着扎实的专业认知。多布林博士于1986年创立了MAPS，而美国政府在1985年便立法禁止了摇头丸。MAPS创立的初衷是恢复始于20世纪60年代的研究，此前研究表明MDMA和致幻药可以治疗包括PTSD在内的许多精神疾病。理论上说，MDMA可以让人们通过抑制“战斗或逃跑（Fight-or-flight）”反应来面对创伤，并且不会造成混乱和健忘。根据支持者的说法，许多PTSD疗法会引导人们专注于创伤事件——在这个过程中可能会让他们再次受到伤害——而MDMA可以提升积极情绪，让人们建立起原本看起来不明显的联系。这种药物被禁止后，精神科医生几十年来一直对其疗效持怀疑态度。服用MDMA带来的强烈体验给监管者带来了一个独特的问题。美国FDA通常要求至少开展两项双盲安慰剂对照研究，但是由于其显著的用药体验，参与者和治疗师在辨别谁在服用药物时几乎没有任何困难，这会导致安慰剂组的设置失效。对此，有专家指出如果没有真正的安慰剂对照，精神药物的试验几乎肯定会产生积极的结果，因为“患者知道他们服用了什么药，并且相信它，他们会因这些认知造成偏见。”多布林博士预见到了这个问题。2017年，美国FDA批准了一项针对MAPS的“特殊方案”：治疗结束后，每个受试者的症状都由心理学家进行评估，这些心理学家不为患者开药，也不知道每组都有谁。有了这个方案，FDA已经同意根据其报告的疗效做出决定，不对研究设计提出异议。然而，FDA的外部顾问仍然可以提出顾虑。在临床试验中，MDMA由一对受过MAPS训练的治疗师管理，他们通过脚本化的治疗方案来引导受试者的体验，这些治疗也允许即兴创作。美国FDA不监管引导治疗的部分，只监管药物——但是，多布林博士指出这两个部分是不可分割的。MAPS的发言人表示，他们预计该药物的处方标签将声明MDMA需要与心理治疗结合使用，美国FDA以前对包括纳曲酮在内的其他一些精神药物也这样做了。MAPS还赞助了不同类型的心理联合治疗试验，包括认知疗法和团体疗法，以观察这些方法是否会更好或更有效。此外，引导疗法的无脚本实践部分也让专家们产生顾虑，因为它引入了另一个可能影响疗效的变量——由于心理治疗根据患者的反应而变化，服用安慰剂的受试者将获得与服用摇头丸的受试者非常不同的治疗体验。此外，还有治疗过程本身的安全问题也需要进一步考虑在内。一名参加MAPS的2期研究的女性报告遭到了治疗师的侵犯，她最终向警方报案并在民事法庭起诉了治疗师。治疗师却在回应中说，这种关系是双方自愿的。此案在庭外和解。之后，MAPS解雇了该治疗师，并更新了知情同意书，告知受试者这种行为可能发生，但不被允许。有许多迹象表明，政府似乎倾向于批准MDMA的医用。2022年，美国非营利新闻组织The Intercept发表了美国卫生与公众服务部一名官员的来信，称预计FDA将在2024年前批准MDMA。美国心理协会（APA）等组织一直持谨慎且乐观的态度：2022年的一份声明称，尽管目前的科学证据不足以支持在临床试验之外使用致幻药，但APA支持对致幻药剂的持续研究和治疗发现。尽管如此，该组织警告说，基于致幻药的治疗应该由监管机构批准，而不是“通过投票或公众意见”。一些人担心，过早批准这些药物可能会阻碍科学进步。2020年，美国俄勒冈州曾投票决定将裸盖菇素的治疗用途合法化。今年2月，当澳大利亚药品管理局宣布从7月1日起将MDMA作为PTSD的合法化治疗时，世界各地的研究人员都感到震惊——尤其是政府尚未提供关于使用该药物所需培训的详细信息。到目前为止，作为澳大利亚研究的一部分，只有一个人接受了MDMA治疗，并且该患者退出了试验。澳大利亚的学者坦承：“我们没有任何证据表明这是安全有效的。”目前MDMA试验仍在进行中，并且正尝试招募更多受试者。研究人员担心对患者重新分组可能会造成试验中止，因为没有人愿意进入安慰剂组。尽管多布林博士对于MDMA医用化的态度较为激进，但哪怕是他也对澳大利亚的监管决定感到吃惊。他说：“我对当前的事态及其所需的培训水平感到担忧。”MAPS计划在今年晚些时候培训几十名澳大利亚从业者，但多布林博士担心这些培训项目恐怕还是不够满足实际应用。澳大利亚的监管决定可能会给美国FDA带来压力——民众可能会要求其批准MDMA，并在美国打开更大的市场。但药物政策研究专家并不认为MAPS的上市获批会为其他致幻药物或生产商拓宽市场，至少在短期内不会发生。2018年，FDA批准了一种名为Epidiolex的癫痫药物，它是由大麻衍生的非精神活性成分研制的，即便如此，其他所有的医用大麻制剂在美国仍然是非法的。依照这一先例，一些专家认为FDA或许会以类似的方式批准MAPS的心理治疗方案和相应的MDMA胶囊制剂，而不是重新分类药物并有效地使其合法化。MAPS打算将MDMA商业化，但其长期计划尚不清楚。2014年，MAPS成立了一家公益公司（PBC），以期将MDMA药物尽快推向市场带给相应的患者群体，同时平衡经济收益和公共利益。MAPS没有表态是否会为其MDMA配方申请专利，也拒绝透露其未来计划。除此之外，PBC还没有决定它的未来会是什么样子。如果MDMA疗法被纳入标准的精神病学和心理学培训项目，它的现有收入来源可能枯竭。对于公益和收益两难全的矛盾状况，多布林博士打趣说“正处于资本主义和利他主义之间的边缘”，但他希望看到MDMA完全合法化，虽然这将使其盈利变得更加困难。“最终目标是公众的心理健康，”多布林博士说道，“但这需要几代人的时间。”▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
[1] US could soon approve MDMA therapy — opening an era of psychedelic medicine，Retrieved April 20, 2023 from https://www.nature.com/articles/d41586-023-01296-3
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