▎药明康德内容团队编辑
在过去的几个世纪中，科学家们一直在探索人类大脑中神秘的记忆形成的机制，却一直苦无良方。阴差阳错之下，一名科学家为了找到人类无端恶意的根源却最终发现了记忆形成的关键，而他本人却说：“几乎没有迹象表明，对生物学的兴趣会成为我学术生涯的动力。事实上，几乎也没有迹象表明，我会从事学术生涯。”
在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料和大家分享这个故事，2000年诺贝尔生理学或医学奖得主埃里克·坎德尔（Eric Kandel）教授是如何抽丝剥茧地揭开隐藏在大脑深处的记忆形成之谜的。
▲Eric Kandel教授（图片来源：诺贝尔奖官网）
坎德尔教授于1929年11月7日出生于维也纳的一个中产犹太家庭。他的父亲经营着一家玩具店，日子过得还算宽裕。但好景不长，随着1933年希特勒上台后，反犹太人法律和反犹主义在维亚纳盛行，坎德尔一家自然也遭到了严重的歧视。在坎德尔教授的诺贝尔奖自传中，他详细地记录了这段令他不忍回首的童年经历。在那时，只因为他是犹太人，坎德尔教授就遭到了同学们的排挤、漠视、嘲笑和粗暴对待，几乎所有的非犹太人同学都不再搭理他。这段经历给他带来了巨大的心理创伤。他父亲的遭遇更令人感到愤怒，仅仅因为他曾在第一次世界大战中作为一名士兵参加过奥匈帝国的军队，他就遭到了警察的围捕。好在几天后，他就被释放了。而最令坎德尔教授数十年后依然无法释怀的一件事发生在他9岁那年。在他9岁生日那天，父亲把他梦寐以求的遥控玩具车作为生日礼物送给了他。对小坎德尔来说，那就是他当时最珍贵、最心爱的东西。而就在两天后，坎德尔一家被纳粹警察毫无理由地驱逐出了自己的家。当一周后他们再回到住所时，家里所有值钱的东西都被扫荡一空，包括他刚收到的视若珍宝的玩具车。坎德尔教授的父母深刻地意识到，尽管他们再喜欢这个地方，也决不能再留在维也纳了，他们必须尽快离开。1939年，在坎德尔教授早已移居美国的叔叔的帮助下，坎德尔教授的父母率先移民到了美国，随后是他和他的哥哥。到美国后，坎德尔教授终于从屈辱、压抑的环境中得到了解脱和自由。后来回忆起这段往事时他表示，在维也纳的日子激发了他对人类行为的矛盾性和复杂性的好奇心，这也是他后来对记忆机制产生具体兴趣的一个重要因素。他想知道，为什么这么多人能够突然对其他人释放出如此巨大的恶意？一个受过良好教育和文化熏陶的社会怎么会在顷刻间变成蛮荒之地？这些疑问深深埋在了坎德尔教授的心里，等待着一个破土的时刻。在坎德尔教授高中历史老师的鼓励下，他申请了哈佛大学的入学资格，并成功拿到了奖学金。进入大学后，他成为了一名文科生，主修历史和文学。在这期间，坎德尔教授试图通过研究思想史来解开一直深埋在心中的疑问，为什么那些奥地利人当时会做出那些毫无理智和文明可言的举动？那时候，弗洛伊德的精神分析理论风靡一时。坎德尔教授刚接触到它时就十分感兴趣，并认为这种方法或许能够解开他的疑惑。在很短的时间内，他就决定要成为一名精神分析师，而想要成为一名精神分析师，就必须进入医学院。好运的是，尽管他此前从未学习过科学课程，但通过暑期学校的科学选修课成绩和他之前在其他课程中的良好记录，他如愿进入了纽约大学医学院。在1950年代，大多数精神分析学家是通过非生物学的术语来描述人的思考过程的，但也有几位拥有神经学背景的精神分析学家已经提出了一种新的观点，即大脑生物学对于未来精神分析学的发展将会具有很大裨益，坎德尔教授对此深表认同。然而，当时纽约大学里并没有从事基础神经科学研究的人，为了学习这方面的知识，坎德尔教授在1955年去到了他认为是当时纽约地区最具才华的神经生物学家哈里·格伦费斯特（Harry Grundfest）教授那里进修脑科学，并由此迈出了踏上神经科学探索之旅的第一步。在格伦费斯特教授的实验室里，坎德尔教授第一次体验到了做实验的乐趣——相比于枯燥的教科书，做实验实在是太令人着迷了。坎德尔教授说：“我喜欢做实验，喜欢用手工作，喜欢思考。”也正是在那时，他认识了他后来的妻子丹妮丝·比斯特林（Denise Bystryn）。在丹妮丝的强烈鼓励下，坎德尔教授选择把进行科学研究作为自己未来的事业。因此，坎德尔教授获得博士学位后，他接受了格伦费斯特教授的盛情邀请，去NIH工作了三年，并在那里接受了脑科学方面最好的培训。坎德尔教授开玩笑地说：“这让我变成了一名科学家，从一个不称职的医学生变成了一个相当称职的科学家。”在刚到格伦费斯特教授的实验室时，坎德尔教授对自己未来要研究什么、通过什么方法来研究完全没有头绪。当他告诉格伦费斯特教授他想要研究弗洛伊德提出的自我和超我是如何在大脑中形成的时候，伦费斯特教授认为他在说一些不着边际的事情，并告诉了他一些过来人的经验：“你必须一次只研究一个大脑细胞。”这在后来也成为了坎德尔教授科学生涯的座右铭。在NIH工作半年后，坎德尔教授渐渐理清了他的思路。他认为，精神分析的核心问题在于记忆，因为大多数精神分析都在分析一个人是如何处理他们的早期经历（即记忆）的，那么就有一连串最根本的问题等待着被解决——记忆是如何产生的？我们究竟是在哪里存储记忆的？又是通过什么方式调取记忆（回忆）的呢？就在那时，一位同事正在研究的病例给了他灵感。那是一个因慢性癫痫被切除了大脑海马体的患者，在癫痫被治愈的同时他也永久地丧失了将短期记忆转化为长期记忆的能力。显而易见，人类大脑中的海马体对于长期记忆的储存一定至关重要。将格伦费斯特教授的建议铭记在心的坎德尔教授立即产生了一个想法：为什么不一次研究一个海马体细胞呢？随后，他与一名刚被招募到NIH的年轻科学家奥尔登·斯宾塞（Alden Spencer）博士合作对海马体神经元展开了研究。由于志趣相投，俩人很快便取得了第一个研究成果，成功记录下了海马体神经元细胞内的一系列电特性，例如它能够自发放电、它的动作电位启动位置不止一个等等。在短暂的喜悦过后，他们意识到海马体神经元的细胞特性与其它神经元的细胞特性尽管有所不同，但并不足以解释海马体为什么能帮助储存记忆。也就是说，由于神经元的信号特性非常相似，想要通过对单个神经元特性的研究来找到研究学习和记忆的神经元机制很可能是走进了一条死胡同，研究神经元在功能上是如何连接的或许是一个更有可能的方向。那么，该通过什么方式来研究神经元的连接问题呢？由于海马体有大量的神经元且其神经元之间的联结过于复杂，它并不是一种好的研究模型。这时，一种经典的哲学思想、同时也是生物学中的传统研究方法——还原论在坎德尔教授的脑海中渐渐浮现。还原论认为，复杂的系统、事物、现象可以通过将其简化、拆解成各部分的方法来加以理解和描述，那么对学习和记忆的研究应该也能简化——例如找到一种神经网络简单的无脊椎动物，通过对其进行一些简单的可能形成记忆的行为学实验来解开记忆形成背后的机制。这一想法当即遭到了当时一些领域内的资深精神生物学家的强烈反对。对神经元的基本结构的研究使用还原论还能说得过去，但现在要研究的是学习和记忆，想从简单的无脊椎动物身上研究它们并不具备的高级功能，这怎么可能呢？但坎德尔教授依然觉得他的想法行得通，因为已有研究表明，一些基本的行为模式在人类和简单的动物身上是共有的，比如简单的条件反射。经过广泛搜索，坎德尔教授终于发现了一种完美的动物模型——海兔。海兔是一种巨大的海洋蜗牛，它的神经细胞数量稀少、大得异常，并且其中许多细胞不会发生变化，非常容易辨别。▲加利福尼亚海兔（图片来源：Wikimedia Commons）坎德尔教授很快发现通过两种形式的学习——习惯化和敏感化，很容易就能改变在海兔中存在的简单反射——退鳃反射（海兔的鳃在受到刺激后会缩回去），这种改变就是一种短期记忆。通过对退鳃反射的研究，坎德尔教授发现短期记忆是通过短时间内神经元之间的联结加强形成的。那短期记忆又是如何变为长期记忆的呢？当时，海兔这种简单生物是否能产生长期记忆犹未可知，如果不能，那么对长期记忆的研究又将陷入僵局。通过几次不成功的尝试后，终于在1981年，一些科学家发现了能使海兔可靠地产生经典条件反射（这被认为是一种高阶认知的特征）的条件，这证明了简单的生物也能产生长期记忆。在后续的研究中，坎德尔教授通过分子生物学技术发现长期记忆的形成是由于大脑在解剖学上发生了变化，这种变化涉及基因表达的改变以及新突触连接的增长，这也是为什么长期记忆的形成需要时间来“固化”的原因。从软体动物到人类，所有能够学习的动物都是如此。至此，大脑记忆形成的秘密已初步被解开，坎德尔教授表示，想要完全理解其中的复杂机制，这将是下个世纪的挑战，等待更多年轻有为的科学家来接过接力棒。2000年，71岁的坎德尔教授迎来了自己人生中的又一重要时刻，他与另外两位科学家因“发现了神经系统中的信号转导”共享了当年的诺贝尔生理学或医学奖，在他已经硕果累累的荣誉墙上又添了一座丰碑。▲Eric Kandel教授（图片来源：诺贝尔奖官网）探索大脑记忆机制的过程充满艰辛和挑战，对记忆形成之谜的研究贯穿了坎德尔教授的整个学术生涯。他曾表示，很多时候他也会陷入失望和沮丧，同样有太多的难题令他束手无策，但是他发现，只要再多读一些文献，再多推敲一下从前获得的数据，或者再多和其他人讨论一些相关的信息，就总能想出下一步该怎么做。正是因为有像坎德尔教授这样的杰出科学家的不懈努力和追求，我们才能逐步揭示大脑运作的奥秘。科学的探索可能需要灵光一现，可能需要天才的头脑，但对一个问题非要刨根问底的好奇心和执着才是其中最重要的部分。让我们向这些不畏艰辛、不断突破界限的科学家们致敬，感谢他们为推动人类认识进步所做出的巨大贡献！药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息
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参考资料：
[1] Eric Kandel Biographical. Retrieved April 21, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2000/kandel/biographical/
[2] Transcript from an interview with Eric R. Kandel. Retrieved April 21, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2000/kandel/25039-interview-transcript-2000/[3] 追寻记忆的痕迹：新心智科学的开创历程. 埃里克·坎德尔. 中国友谊出版公司
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