▎药明康德内容团队编辑
70年前的今天，25岁的年轻博士后詹姆斯·沃森（James Watson）和37岁的大龄在读博士生弗朗西斯·克里克（Francis Crick）共同在《自然》杂志上发表了DNA双螺旋结构的分子模型。这项突破性的成果揭开了生命的奥秘，为人类探索基因组和遗传学提供了无尽的可能性。
有趣的是，这两位科学家中，一位是对化学丝毫不感兴趣的遗传学家，一位是从零开始转行生物学的物理学家，但这对看似“门外汉”的组合却胜过了其它更具优势的团队，率先解开了DNA结构的秘密。这在如今看来，也是非常的不可思议。在今天的这篇文章中，药明康德内容团队将结合公开资料为大家回顾DNA结构发现背后精彩的解谜故事。沃森是一个对化学、物理学或数学都不感兴趣的科学家。在他读本科时，他的兴趣主要是研究鸟类，也是在那时，他萌生出了探究基因到底是什么的想法。要问为什么沃森如此抗拒学化学，据他本人的自传，一大原因可能是因为他在某次做化学实验的过程中用煤气灯直接对苯进行加热，差点搞炸了实验室，自此便心有余悸，不想“出师未捷身先死”。直到他被读博时的导师微生物学家萨尔瓦多·卢里亚（Salvador Luria）教授送到哥本哈根，在生物化学家赫尔曼·卡尔卡（Herman Kalckar）的指导下进行博士后研究之前，沃森都没有再学习过化学。那会儿，沃森最大的愿望就是不必学习任何化学知识，就解决基因是什么的问题。事实上，他最后也差点办到了。在师从卡尔卡教授后，沃森依然没能对化学产生兴趣，转而开始研究更感兴趣的噬菌体——他博士期间的研究对象就是这个小东西。靠着从前在该领域的积累，在短短三个月内，沃森就和当时也在研究噬菌体的微生物学家奥莱·马勒（Ole Maaløe）完成了一系列的实验，并揭示出了细菌病毒颗粒在细菌体内大量增殖的过程。由此可以看出，尽管沃森“偏科”严重，但年仅22岁就获得了博士学位，并能在自己擅长的领域快速产出相关成果，这证明了他实际上才智过人。▲James Watson博士（图片来源：诺贝尔奖官网）而弗朗西斯·克里克也同样是一个不太寻常的科学家。且不说他因为战争耽误了攻读博士的进程，导致他在遇见沃森时还是一个35岁的大龄博士在读生，他在选择对什么进行研究方面也很是任性。最初，克里克的研究领域是物理学，但在他读到物理学家薛定谔写的生物学著作《生命是什么》后感受到了“使命的召唤”，他毅然决定在生物学的领域“从零开始”。他深信，生物学的问题最终能依靠物理学和化学来说明，并且自那时起，他也对解开DNA结构之谜产生了浓厚的兴趣。除此以外，沃森在遇见克里克后就对他做出了如下评价——“思维敏捷、见解深刻”，并在写给其他科学家的一封信中对克里克热情称赞道，“毫无疑问，在我曾经合作过的人里，他是最聪明那个。”克里克确实逻辑思维能力出众，他常常在听完同事对自己研究的分享后就能快速总结出理论结论，这使得大家对他的态度又敬又怕。▲Francis Crick博士（图片来源：诺贝尔奖官网）就是这样两位“不一般”的科学家，在1951年的秋天相遇了。他们一见如故，一拍即合，并开始在自己本职的研究领域之外，尝试进行DNA结构的相关研究。尽管两人志同道合，但最先应该从什么方向着手对DNA结构的研究呢？其实，沃森心中早已有了答案。在当时，化学家们的研究热情都集中在蛋白质上，只有极少数的几位化学家在做关于DNA化学性质的研究。除了知道核酸是一种由核苷酸组成的大分子之外，这些专家掌握的其它DNA化学知识并不比非相关研究人员多多少。因此，沃森不打算进行生物化学方面的研究。而离DNA结构的正确答案最近的，要数当时正对DNA晶体进行X射线衍射实验的伦敦国王学院的团队。1951年5月，在那不勒斯的一次研讨会上，沃森第一次遇到了伦敦国王学院的莫里斯·威尔金斯（Maurice Wilkins）教授，并第一次看到了他与他的博士生雷蒙德·戈斯林（Raymond Gosling）在1950年拍摄的DNA结晶的X射线衍射图。▲Maurice Wilkins博士（图片来源：诺贝尔奖官网）这张照片深深地震撼了沃森，并一直留在了他的脑海中。那张照片使他理解出一个事实：既然DNA能够结晶，那它的结构一定是规则的，并且这种结构只需要用某种简单的方法就可以测定，而X射线结晶学极有可能就是解开生命奥秘的关键！也正是通过这次会议，沃森决定去英国剑桥大学学习X射线衍射图技术，并在那儿遇到了他的知音——克里克博士。令沃森感到无比幸运的是，克里克在转行生物学后花了大量的时间学习了有机化学和X射线衍射结晶学方面的知识，并且数学也不差，在沃森“讨厌”的这些领域，克里克都能够为他答疑解惑。不仅如此，沃森一直想合作的威尔金斯教授也正好是克里克的朋友，这样他说不定就能从威尔金斯教授那儿获得更多有关DNA结构的信息了。在那时候，还有一个有望摘取DNA结构圣杯的竞争者——加州理工大学的结构化学权威莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）教授，尽管他在一开始时并未加入战局。1951年时，鲍林教授利用结构化学的简单定律，甚至不用纸和笔，仅通过摆弄一组分子模型就发现了许多蛋白质中的重要基本成分α-螺旋的结构！这给沃森和克里克极大的启发——为什么不能用同样的方法来解决DNA的结构问题呢？如果行得通的话，他们所要做的仅仅是制作一系列的分子模型，然后不断地进行试错——就如我们童年时代玩的七巧板积木一样，运气足够好的话，或许他们还能发现DNA的结构也是螺旋形的。这一灵光乍现令两位科学家热情高涨的同时又不寒而栗，激动是因为他们很有可能通过这种方法解开DNA结构之谜，而恐惧是因为尽管当时鲍林教授对DNA结构还没表现出兴趣，但大家都认为只要他想的话，以他在结构化学上的深厚造诣，加上已经成功利用分子模型解开过其它分子结构的经验，他随时可能弯道超车发现DNA的结构。留给沃森和克里克的时间已经不多了！最终，沃森和克里克达成了一致——他们要把X射线衍射技术和分子模型两手抓。最终的结果也显示，这种相互印证的方法是颇有成效的。出于简洁性的考虑，沃森和克里克认为DNA的结构也很可能是螺旋型的，因为任何其它类型的结构都要比这种结构复杂得多。经验告诉我们，在没有排除存在简单答案的可能性之前就考虑更复杂的答案，无疑是不明智的。然而，稍作尝试后沃森和克里克就发现，破解DNA结构的难度与破解α-螺旋结构的难度不可同日而语！这是因为α-螺旋只是一条单一的多肽链通过自身基团之间的氢键聚拢起来后折叠成螺旋型的，而根据威尔金斯教授曾经对克里克提到过的说法，DNA分子的直径要比一条单独的多核苷酸链大，也就是说，DNA很可能是由多条多核苷酸链相互缠绕而成的，这将比α-螺旋的结构复杂得多！此外，当时已有研究人员发现DNA中含有4种不同的核苷酸，并且在不同的DNA中，这些核苷酸的比例也不尽相同。这个事实进一步提升了破解DNA结构的难度，它意味着，DNA其实是一种高度无规律的分子，这似乎又与先前得出的结论“DNA是一种结构规则的分子”相悖了。究竟什么样神奇结构才能在结构规则的情况下又高度无序呢？更令人感到困惑的是，奥地利生物化学家埃尔文·查戈夫（Erwin Chargaff）博士和他的学生在分析了大量的DNA样品后发现，DNA中的4种核苷酸的数量似乎存在着一种定律，即腺嘌呤（A）与胸腺嘧啶（T）的分子数量非常接近，而鸟嘌呤（G）与胞嘧啶（C）的数量也是如此。尽管沃森和克里克都认为这个线索非常重要，但在没有更多的信息的情况下，他们只能先把它摆在一边。由于核苷酸之间的联结只与糖和磷酸有关，沃森和克里克基于现有的线索认为，DNA的结构是螺旋型的，其中糖-磷酸主干在内，富有规律，碱基排列在外，是不规则的。威尔金斯教授也认为，他拍摄的那张DNA结构X射线衍射图谱的结果与螺旋结构相符，他猜测DNA的螺旋结构是由三条多核苷酸链构成的。尽管模型初见眉目，但是沃森和克里克认为有必要根据更清晰的DNA结构X射线衍射图谱来确定模型中的化学键键角。然而，由于一些误会，威尔金斯教授和1951年加入伦敦国王学院的晶体学家罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）之间关系紧张，威尔金斯教授为了缓和关系主动将DNA结晶样本全部让给富兰克林，且不再拍摄DNA结构X射线衍射图谱。因此，沃森前去参加了伦敦国王学院的内部会议，希望能从富兰克林博士的报告中获取一些新的信息，包括DNA含水量的信息。▲Rosalind Franklin博士（图片来源：The Cold Spring Harbor Laboratory Archives；Photo by Vittorio Luzzati）
听完这次报告后，沃森和克里克根据新获得的信息很快就搭建出他们的第一个DNA结构模型——一个由三条多核苷酸链组成的螺旋型模型，通过镁离子把糖-磷酸骨架上的磷酸基团结合起来使整个结构稳定。这时的他们已然认为自己已经破解了DNA的结构难题，并幻想着全世界都将会记住他们的名字，成为与鲍林教授一样能够真正洞察生物大分子结构的大人物。在这样的期待下，俩人兴致勃勃地给威尔金斯教授打了电话，邀请他来参观他们发现的模型。出乎意料的是，一同前来的不止威尔金斯教授，还有富兰克林博士和戈斯林博士。在这次会面中，富兰克林博士指出了这个模型中存在的巨大问题。首先，镁离子由于被水分子构成的严密外壳包裹，它根本不可能作为稳固模型的核心；其次，她的衍射图谱清晰地表明，磷酸基团在DNA结构的外侧而不是内部；最后，听她讲座的沃森由于没做笔记完全记错了DNA的含水量。如果按富兰克林博士测出的含水量数据，可能的DNA模型的数量将会成倍数地增长。沃森和克里克的首个模型宣告失败了。更糟糕的是，沃森和克里克在卡文迪许实验室的老板劳伦斯·布拉格（Lawrence Bragg）爵士在得知此事后，禁止他们在DNA方面进行进一步的研究。沃森和克里克也认为，他们不该轻率地搅和进伦敦国王学院的研究中去，也应该让一开始就先对DNA结构进行研究的伦敦国王学院团队先尝试制作DNA螺旋模型。于是，他们偃息旗鼓，把工作重心重新放回到他们本该进行的研究工作中，并把自己用于搭建DNA模型的原子模型出让给了威尔金斯教授，希望能够加快伦敦国王学院的研究进度。尽管沃森和克里克让出了自己的模型给伦敦国王学院的团队，但从一开始，他们就不认为这东西能派上用场——富兰克林博士认为只有进一步的X射线研究才是找到DNA结构谜底的正道，因此这些模型一次都没被使用过。当威尔金斯教授问及沃森和克里克是否需要把这些模型送回剑桥大学时，他们欣然接受。就在伦敦国王学院团队因内部矛盾在DNA结构研究上停滞不前、沃森和克里克被禁止继续研究DNA结构时，他们曾经最担心的事情发生了——鲍林教授开始对解开DNA结构之谜感兴趣了，更令人感到焦虑的是，他已经提出了一个关于DNA结构的设想。不过，如果鲍林教授提出的结构是正确的，那么这个令人振奋的消息应该很快便会传到大洋彼岸的英国。而随着时间的流逝，想象中的“大事件”并没发生，沃森和克里克还有机会。不久后，他们从到卡文迪许实验室学习的鲍林教授之子彼得·鲍林（Peter Pauling）那儿得到了鲍林教授的论文。他们发现，鲍林教授同样提出了一个以糖-磷酸骨架为中心的三链螺旋模型，与他们之前提出的那个失败模型看上去很相似。但这个模型也不正确，在这个模型中，磷酸基团根本没有离子化，它压根就不是一种酸！而DNA是一种中等强度的酸是毋庸置疑的。沃森和克里克计算了一下，在鲍林教授发现自己投稿的模型不对劲并回过头来重新投入研究前，他们最多只有6周的时间了！俩人心中警铃大作，随后立刻向布拉格爵士申请重新启动对DNA结构的研究，布拉格爵士也同意了让这两个“臭皮匠”再试一试，或许能够抢占鳌头。沃森和克里克想到，鲍林教授有可能很快会解开DNA结构之谜这件事同样有必要告知威尔金斯教授的团队。当沃森找到威尔金斯教授时，威尔金斯教授表示他将全面展开对DNA的研究工作。随后，他向沃森展示了富兰克林博士不久前拍摄到的一个新的DNA三维构型的证据——这张X射线衍射图像在日后被称为“51号照片”。在这张照片的支持下，DNA是螺旋结构已毋庸置疑，而威尔金斯教授也再次强调了，他确信富兰克林博士提出的DNA结构应该是碱基在中心、骨架在外面的设想是对的，但还没有人能够把碱基有规律地安排在螺旋内部。▲51号照片（图片来源：MRC laboratory of molecular biology）
不过，由于富兰克林博士即将离开伦敦国王学院，威尔金斯教授表示在她完全交接完工作前，他打算把大部分模型构建的工作都停下来，但他也没有对沃森和克里克打算继续研究DNA结构表示反对。对之前失败的模型进行反思后，作为一个有生物学背景的遗传学家，沃森认为生物系统中频繁出现的配对现象提示了DNA也很有可能是以双链结构出现的。在进行了一系列的尝试后，沃森和克里克最终发现，只有碱基在中心、骨架在外面的双螺旋结构最符合富兰克林博士拍摄的照片51号提示的特征。现在，只剩下最后一个难题等待解决——如何能把4个形状各不相同的碱基在排列顺序不规则的条件下完美地塞进他们制作的双链螺旋骨架中去呢？在日常的阅读中，沃森了解到一些科学家通过DNA酸碱滴定研究发现，碱基之间的连接是通过氢键来实现的。基于这个线索，沃森在摆弄他的碱基模型时提出了一个设想，两个相同的碱基可以通过把其中一个碱基旋转180°，然后利用两个对称的氢键连接起来，这就解决了DNA中碱基能够不规则排列的问题。但这个假设依然有些不太合理的地方，由于嘌呤和嘧啶的分子大小差别很大，如果碱基是以这种形式进行排列的，那么DNA的骨架必然会因为嘌呤和嘧啶的交替出现而凹凸起伏。尽管这个设想还是不对，但沃森依然感到无比兴奋，他有预感，解开DNA结构之谜的那一天越来越近了。然而，沃森想出这个假设的第二天中午，他的美梦就破灭了。师从鲍林教授的美国结晶学家杰里·多诺霍（Jerry Donohue）博士指出，沃森从教科书上抄来的鸟嘌呤和胸腺嘧啶的结构式是错误的——它们应该是酮式结构，而不是烯醇式结构。如此一来，嘌呤和嘧啶在分子大小上的差别将比他们以烯醇式结构出现时更大！根据克里克的计算，以这种“相同碱基配对”方式排列的核苷酸链基本上不可能存在。此外，这个假设也无法解释他们一直无暇考虑进去的查戈夫定律——腺嘌呤与胸腺嘧啶的分子数量相等，鸟嘌呤与胞嘧啶的数量相等。在随后的几天里，沃森还是没有放弃摆弄他的碱基模型，试图找出符合他“配对”理论的新方法，尽管他知道这样做可能一无所获。而就在他快要放弃时，他无意间摆出的由两个氢键维系的腺嘌呤-胸腺嘧啶组合竟然和至少由两个氢键维系的鸟嘌呤-胞嘧啶组合在形状上一模一样！更重要的是，这些氢键不需要人为干预自然就能形成！这一发现令沃森欣喜若狂，连呼吸都急促了起来，他知道这将意味着什么。沃森立刻向多诺霍博士求证了这些碱基对是否正确，而多诺霍博士没有任何不同的意见。随后，沃森立刻就想明白了查戈夫定律产生的原因，由于碱基之间必然是通过氢键相连的这个规律，导致鸟嘌呤只能和胞嘧啶配对，而腺嘌呤也只能和胸腺嘧啶配对，因此在数量上也必然相等。此外，如果DNA的结构真的是按照这种“配对”原则形成的话，它还有可能揭示DNA精妙无比的复制机制——只要确定其中一条链上的碱基序列，另一条链的碱基序列由于“配对”原则也就能完全确定了。同样的，以其中一条链为模板如何复制出另一条一模一样的DNA链也将不难想象了。当沃森把这一令人激动的消息告诉克里克后，严谨的克里克立刻尝试把这些碱基用其他方法进行配对，发现只有沃森发现的那种配对方法符合查戈夫定律。随后，他立刻确定了DNA结构的另一个重要信息：这种配对方法可以使一条特定的多核苷酸链同时包含嘌呤和嘧啶，并且两条多核苷酸链的骨架一定是方向相反的。沃森和克里克都明白，假如DNA结构真的如他们所想，其具有的意义极其重大。那个晚上，克里克无法抑制喜悦的心情，他飞一般地跑进了他们常去的老鹰酒吧，并用所有人都能听见的声音宣布“我们已经发现了生命的奥秘！”那天后，沃森和克里克最急迫的工作就是立即制作出一个完善的DNA三维结构。在他们定制的金属板碱基模型还没到货的时候，克里克仅用一只圆规和一把直尺就把他自己用硬纸板制作的碱基对模型非常好地安放进了他们之前制作的DNA骨架中。那天下午，收到工人赶工完成的金属组件后，沃森和克里克制成了第一个完善的DNA结构模型——既符合X射线衍射图谱，又与立体化学原则相一致。▲沃森和克里克制作的DNA双螺旋模型（图片来源：Science Photo Library；Photo by A. Barrington Brown）
随后，他们把这一成果向更多的专家进行了求证，其中包括威尔金斯教授。威尔金斯教授同样认为这个模型符合现有收集到的所有证据。不过，沃森和克里克也担心威尔金斯教授会因为他们抢走了本应完全属于威尔金斯教授和其他同事的一部分荣誉而不高兴，提出希望在即将发表的第一篇揭示DNA分子结构的论文中加上威尔金斯教授的名字。威尔金斯教授并没有接受，他说他不看重名声，真正重要的是这些发现能否促进科学的进步。1953年4月25日，沃森和克里克关于DNA分子结构的论文发表在了《自然》杂志上，与这篇论文同一时间发表的还有分别来自威尔金斯教授团队和富兰克林博士团队的两篇论文，它们都为DNA双螺旋结构模型提供了强有力的支持性X射线数据。至此，发现DNA双螺旋结构的故事落下了帷幕。从这个故事中我们能够看出，DNA结构的发现并非通过少数科学家的个人努力就能成功，这是一次集合了众多科学家的智慧和努力的伟大成果。1962年，沃森、克里克和威尔金斯教授共同分享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。许多人猜想，如果不是因为富兰克林博士因卵巢癌早早去世，或许她有望打破诺贝尔奖的同一奖项最多只能授予3人的规定，与他们共同分享这一殊荣。DNA双螺旋结构的发现被誉为20世纪以来生物学上最伟大的发现之一。在DNA结构首次发表70年后的今天，回看这个发现故事依然令人感慨万千。它的发现为生物学和医学研究提供了理论基础，极大地推动了生命科学和医学的发展，促进了人类对自身的认识和探索。在DNA结构被发现后的几年里，生物学的“中心法则”被提出并被证实，紧接着，遗传信息从核酸流向蛋白质的全套密码子被破译。1977年，桑格法的出现使所有物种的遗传信息能够被完整读取。2003年，人类基因组计划完成宣告完成。不论过去还是现在，科学家们都还在一步一个脚印地继续开拓着疆土，探索科学的边界。希望我们这一代人能够继续延续他们探索自然的决心和勇气，同时保持对科学事业的敬畏和信仰，持续推动科学的发展！药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息
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[1] James Watson Biographical. Retrieved April 12, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1962/watson/biographical/[2] Francis Crick Biographical. Retrieved April 12, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1962/crick/biographical/[3] Maurice Wilkins Biographical. Retrieved April 12, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1962/wilkins/biographical/[4] 詹姆斯·沃森. (2017). 双螺旋（插图注释本）. 浙江人民出版社.[5] 《自然》中的科学史：DNA双螺旋结构发现70周年. Retrieved April 23, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/H2iQIWbjRgVYk5dJY18IJQ
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