▎药明康德内容团队编辑
CAR-T疗法是癌症治疗历史上的重大突破，它的出现让很多缺乏治疗选择的血液癌症患者看到了“治愈”的希望。近年来，在向治疗实体瘤进军之外，CAR-T疗法在治疗免疫和炎症疾病方面的应用也得到越来越多的关注。它能够像治疗血液癌症那样变革免疫疾病的治疗吗？
利用CAR细胞疗法清除自身免疫性疾病的“罪魁祸首”
很多自身免疫性疾病产生的原因是由于免疫系统的功能失常，导致生产抗体的B细胞产生攻击自身健康组织的自身抗体。这些自身抗体激发人体的免疫系统攻击健康组织，造成持续的组织损伤。CAR-T疗法已经在治疗B细胞血液癌症中证明了它们有完全清除B细胞的能力。这一能力让科学家们想到，如果用CAR-T细胞清除生产自身抗体的B细胞，是不是就可以治疗自身免疫性疾病的根源？这一想法已经在临床前研究和临床试验中获得了可喜的结果。使用CAR-T细胞清除产生自身抗体的B细胞的治疗策略可以分为两大类。对于表达特定已知自身抗体的B细胞，研发人员可以构建靶向特定自身抗体的CAR-T疗法，在清除引发自身免疫性疾病的异常B细胞同时，保留其它正常的B细胞。比如，Cabaletta bio公司开发的CAR-T疗法DSG3-CAART能够特异性地靶向产生DSG3自身抗体的B细胞，这些细胞会导致严重自身免疫性疾病黏膜寻常型天疱疮（mucosal pemphigus vulgaris）。在小鼠模型中，这款CAR-T疗法在减轻动物寻常型天疱疮症状同时，并未产生脱靶毒性。目前，Cabaletta bio公司正在开展1期临床试验，在人体中评估DSG3-CAART的疗效和安全性。▲使用CAR-T疗法清除导致自身免疫性疾病的B细胞的两大策略（图片来源：参考资料[2]）
然而很多自身免疫性疾病的病因尚未得到澄清，在这种情况下，完全清除所有B细胞也可以起到抑制自身免疫反应的效果。靶向CD19的CAR-T疗法已经在治疗B细胞血液癌症的临床试验中展现出清除B细胞的卓越效力。靶向CD19的CAR-T疗法在治疗红斑狼疮等自身免疫性疾病方面也已经获得临床概念验证。去年，《自然-医学》期刊的研究结果显示，5名系统性红斑狼疮（SLE）患者在接受CAR-T细胞疗法后，实现无治疗缓解长达17个月，为治愈SLE带来了新希望。由于靶向CD19的CAR-T细胞疗法可以清除整个B细胞群体，因此它具有治疗多种自身免疫性疾病的潜力。根据ClinicalTrials.gov上的信息，截至2023年5月31日，有超过20项临床试验正在进行中，检验CAR-T疗法用于治疗自身免疫性疾病的潜力。清除致病B细胞的策略之外，利用调节性T细胞（Tregs）抑制自身免疫反应，建立免疫耐受也是利用CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病的重要研究方向。Tregs可以通过多种机制抑制效应T细胞的激活，包括释放免疫抑制性细胞因子，减弱激活效应T细胞的IL-2信号，杀死效应T细胞等等。▲调节性T细胞抑制免疫反应的多重机制（图片来源：参考资料[4]）
在临床前研究中，去年发布在《科学-转化医学》上的研究显示，装备了特异性靶向胰岛β细胞的T细胞受体的Treg细胞在1型糖尿病小鼠模型中成功避免小鼠患上糖尿病。多家新锐公司也在利用Treg细胞治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病和神经退行性疾病。根据药明康德内容团队的不完全统计，2021~2023年，至少有9家致力于开发Treg细胞疗法的新锐公司完成早期投融资。详细信息请见下表。目前这些公司开发的Treg细胞疗法中，多款在研疗法即将进入临床开发阶段，迎来临床概念验证的重要考验。2021年完成2.65亿美元B轮融资的Sonoma Biotherapeutics公司首席执行官Jeff Bluestone博士在接受药明康德内容团队采访时表示，Treg细胞领域的关键挑战是机制验证，证明这些细胞能够被开发为产生持久缓解的疗法。Treg细胞是数量较少且独特的细胞群，需要一些高度有效的纯化策略。如何分离这些高纯度的细胞并将其数量生产到具有治疗能力的水平，同时确保它们的稳定性——不会转化为效应细胞，使得它们能够行使Tregs所表达的多种功能——包括免疫抑制活性和组织修复活性等，在这些方面仍然存在着挑战。使用CAR-T细胞疗法清除导致自身免疫疾病的B细胞也需要克服多重挑战，比如抗癌CAR-T疗法的常见不良反应是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）。这些不良反应在使用CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病时也是研发人员需要注意的问题。因此，Cabaletta Bio公司在进行CAR-T细胞治疗黏膜寻常型天疱疮的临床试验时，特别邀请了使用CAR-T疗法抗癌的研究人员参与制定和设计临床试验，借鉴在治疗癌症时缓解CRS和ICANS的经验。可喜的是，目前的研究结果尚未发现剂量限制性毒性和严重不良事件。在16名接受治疗的患者中，只有一例患者出现1级CRS。这项临床试验的负责人之一，宾夕法尼亚大学细胞疗法中心主任David Porter博士在接受行业媒体Endpoints采访时表示，如果利用CAR-T疗法治疗自身免疫疾病获得成功，未来的潜力无限，有望造福广大患者。Sonoma公司的首席执行官Jeff Bluestone博士也表示，细胞疗法的成功可能让我们开发出让那些病情最重的患者经过一次治疗，终身获益的治疗方法，这些治疗方法将具有持久性并且能够实现治愈。
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[1] CAR-T reshaped cancer treatment. Can it change autoimmune disease, too? Retrieved May 26, 2023, from https://endpts.com/car-t-cancer-therapy-moves-into-autoimmune-diseases/[2] Aghajanian et al., (2022). CAR-based therapies: opportunities for immuno-medicine beyond cancer. Nature Metabolism, https://doi.org/10.1038/s42255-022-00537-5[3] Treg Cell-based Therapies Pipeline Landscape Analysis of 22+ Companies by DelveInsight. Retrieved May 26, 2023, from https://www.globenewswire.com/en/news-release/2022/09/26/2522799/0/en/Treg-Cell-based-Therapies-Pipeline-Landscape-Analysis-of-22-Companies-by-DelveInsight.html[4] Goswami et al., (2022). Regulatory T cells (Tregs) and their therapeutic potential against autoimmune disorders – Advances and challenges. Hum Vaccin Immunother. doi: 10.1080/21645515.2022.2035117免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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