专挑“老幼”群体下手的癌症，我们有什么方法来保护他们？

▎药明康德内容团队编辑

编者按：世界范围内，癌症对公共健康和经济都造成了沉重的负担，据国际癌症研究机构（IARC）统计，仅2020年，全球因癌症去世的人数近1千万、新增癌症确诊人数更是高达1900余万。与此同时，癌症也是医药行业最为关注的领域之一，创新疗法在过去几年中层出不穷。为了及时分享全球最新的癌症疗法，药明康德内容团队也将做系列盘点，向读者介绍海外权威癌症协会的相关信息。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是白血病的一种常见形式，其病情进展迅速，如果不治疗，患者可能会在几个月内死亡。任何年龄段的人都有可能患上ALL，但15岁以下的儿童和50岁以上的成年人的患病概率要高于其他人群。

ALL的传统治疗手段包括长期化疗、或干细胞（骨髓）移植，虽然这些治疗方法对ALL有显著效果，但它们也有着固有的短板。化疗在杀死癌细胞的同时也会伤害正常细胞，从而引起显著的副作用；而骨髓移植也并非适用于所有的ALL患者，供体来源不足以及治疗相关并发症严重制约着它的应用。相比之下，以靶向治疗和免疫疗法为代表的新一代疗法，旨在更精确地攻击癌细胞、减少副作用，因此有望改善患者的治疗反应、提高他们的生活质量。

在今天的文章中，药明康德内容团队将基于美国癌症协会的官方信息，为读者介绍ALL的靶向治疗和免疫治疗创新药物。

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ALL的靶向疗法有哪些？

靶向治疗药物通过攻击癌细胞的特定组分来发挥作用。这一类药物的作用方式和标准的化疗药物不同，其副作用也有别于化疗。

在大约四分之一成人ALL患者的白血病细胞具有费城染色体，这是一种由9号和22号染色体发生异位而形成的异常染色体，这种异常染色体会产生了一种名为BCR-ABL的融合蛋白，此异常蛋白会促进细胞生长，继而发生癌变。

针对BCR-ABL突变已经开发出了一系列酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的药物，以遏制此异常蛋白质的功能，这些药物包括伊马替尼（商品名：格列卫）、达沙替尼（商品名：施达赛）、尼洛替尼（商品名：达希纳）、ponatinib（商品名：Iclusig）、以及bosutinib（商品名：Bosulif）。

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对于具有费城染色体的ALL患者，在化疗中加入TKI有助于增加实现白血病缓解的机会，继续服用其中一种药物也有助于防止白血病复发。如果一种TKI不起作用（或出现耐药性），可以尝试另一种药物治疗。

伊马替尼在2006年被美国FDA批准用于治疗复发/难治性费城染色体阳性（Ph+）的ALL成人患者，并且在2013年进一步获批作为一线疗法联合化疗治疗新诊断的Ph+的儿童ALL患者。达沙替尼也在2006年获得FDA的加速批准治疗Ph+成人ALL患者，2019年FDA扩展其适应症，与化疗联用，一线治疗1岁及以上的Ph+儿童ALL患者。Ponatinib被批准用于治疗Ph+成人ALL患者，不适用于治疗儿童患者。尼洛替尼和bosutinib虽然已经获批上市，但它们的适应症并不涵盖ALL。

伊马替尼已经获得中国药监局批准上市治疗ALL，达沙替尼和尼洛替尼虽然也被药监局批准在中国上市，但其针对ALL的适应症仍在审批中。Ponatinib和bosutinib尚未在中国获批上市。

TKI药物常见的副作用包括腹泻、恶心、肌肉疼痛、疲劳和皮疹，这些通常是轻微的。另一个常见的副作用是眼周或手脚肿胀。其他潜在的副作用包括治疗开始时红细胞和血小板计数降低。所有这些副作用都可能在高于常用剂量时变得更加严重。

可用于ALL的免疫疗法有哪些?

免疫疗法利用药物来帮助患者自身的免疫系统更有效地识别和摧毁癌细胞。某些类型的免疫疗法已经被用于治疗ALL，如单克隆抗体疗法、CAR-T细胞疗法。

1.针对ALL的单克隆抗体疗法

抗体是人体免疫系统产生帮助对抗感染的蛋白质，而治疗用的单克隆抗体为人工设计用于攻击像是癌细胞表面蛋白质等特定靶标的抗体。当前适用于ALL治疗的单克隆抗体疗法包括贝林妥欧单抗（商品名：倍利妥）和奥加伊妥珠单抗（商品名：贝博萨）。

贝林妥欧单抗是一种特殊的抗体，因为它可以同时附着在2种不同的蛋白——CD19和CD3蛋白上。CD19是B细胞表面的蛋白质，CD3则是T细胞上的蛋白，通过结合这两种蛋白，贝林妥欧单抗将癌细胞和免疫细胞连接在一起，引导免疫系统攻击癌细胞。

美国FDA批准贝林妥欧单抗用于治疗费城染色体阴性（Ph-）前体B细胞ALL成人和儿童患者，这些患者疾病缓解但仍有微小残留疾病（MRD）。中国药监局已批准贝林妥欧单抗在中国上市，用于治疗成人及儿童复发/难治性前体B细胞ALL。

奥加伊妥珠单抗是一种与化疗药物相连的CD22抗体。B细胞（包括一些白血病细胞）表面表达了CD22蛋白，抗体可以将化疗药物引导到白血病细胞，并在这些细胞试图分裂产生新细胞时杀死它们。奥加伊妥珠单抗在2017年被FDA批准用于治疗复发/难治性前体B细胞ALL。奥加伊妥珠单抗也已在中国获批，用于复发/难治性前体B细胞ALL成年患者，以及B细胞急性淋巴细胞白血病。

贝林妥欧单抗最常见的副作用是发热、头痛、手脚肿胀、恶心、震颤、皮疹、便秘和血钾水平低。此外它还会导致白细胞计数低，从而增加严重感染的风险。这种药物也会导致神经系统问题，如癫痫发作、说话困难或口齿不清、昏倒、意识混乱和失去平衡。部分患者在输注这种药物时会有严重的反应。症状可能包括头晕或低血压、头痛、恶心、发烧或发冷、呼吸急促和/或喘息。这些反应有可能会危及生命，如果患者在治疗过程中出现这些状况需要立即寻求医疗帮助。

奥加伊妥珠单抗最常见的副作用是血细胞水平低（感染、出血和疲劳的风险增加）、发烧、恶心、头痛、腹部疼痛和血液胆红素水平高。其他不太常见但更严重的副作用包括严重肝损伤（比如肝脏静脉堵塞）、输液不良反应、严重或危及生命的感染（特别是已经接受过干细胞移植的患者）、以及心脏节律的变化。

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2.CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法是近年来新兴的一种癌症治疗方式，利用人体自身的免疫细胞来精准消灭癌症。研究人员从人体血液中取出T细胞，并在实验室中对其进行基因改造，使细胞表面具有特定的受体（嵌合抗原受体，CARs）。这些受体可以识别并附着在白血病细胞上的蛋白质上。然后，当这些经改造的T细胞在实验室中完成扩增后，研究人员会将它们重新输入患者的血液中，让它们找出患者体内的白血病细胞并展开攻击。

现阶段用于治疗ALL的CAR-T细胞疗法包括brexucabtagene autoleucel（商品名：Tecartus）和tisagenlecleucel（商品名：Kymriah）。前者在2021年被FDA批准用于治疗复发/难治性前体B细胞ALL的成年患者，后者在2017年获得FDA的批准治疗复发/难治性前体B细胞ALL青少年和儿童患者（25岁以下）。目前，这两种疗法在中国的上市申请仍在审批中。

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在接受这种细胞治疗之前，患者通常需要接受几天的化疗来帮助身体做好准备。因为这种治疗会有严重的副作用，所以CAR-T治疗只在特定的医疗中心进行。CAR-T治疗可能引发严重的不良反应，包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统问题和严重感染。

当T细胞释放化学物质（细胞因子）来增强免疫系统的功能时，CRS就有可能会发生。这种不良反应可能发生在治疗后的几天到几周内，严重时可能危及生命。其症状包括：高烧和寒战，呼吸困难。严重恶心、呕吐和/或腹泻，严重的肌肉或关节疼痛，头晕。

由于化疗药物会对神经系统产生严重影响，可能会导致以下症状：头痛、意识变化、意识模糊或焦虑不安、癫痫发作、说话和理解障碍、失去平衡。其他可能的副作用为严重感染，导致低血细胞计数，从而增加感染、疲劳、瘀伤或出血的风险。

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结语

靶向治疗和免疫疗法的问世，已经显著地革新了急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗格局。这些创新治疗方式以患者的个体需求为出发点，提供个体化的治疗计划，这无疑对提高药物疗效、优化患者的生存预期具有深远的影响。随着这类疗法的应用和进展，使ALL这种曾经可能致命的疾病正逐步向一种可以有效管理和控制的疾病状态转变，标志着我们在战胜这一疾病的道路上取得了实质性的突破。

然而，这一进程并非毫无挑战。治疗相关副作用的控制、耐药性难题的攻克以及联合疗法的开发仍需更深入的研究和实践。我们相信，随着科研的持续进步，我们将更好地理解和利用这些精准医疗方法，使得ALL的治疗前景更加明朗，让更多患者获益。

限于篇幅，本文只对一部分疗法进行了介绍，并未列举所有疗法，我们也将密切关注癌症研究领域的进展，为读者及时介绍最新的治疗方法。

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参考资料：

[1] Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)，Retrieved May 22, 2023, from https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21564-acute-lymphocytic-leukemia

[2] Immunotherapy for Acute Lymphocytic Leukemia (ALL)，Retrieved May 22, 2023, from https://www.cancer.org/cancer/types/acute-lymphocytic-leukemia/treating/monoclonal-antibodies.html

[3] Targeted Therapy for Acute Lymphocytic Leukemia (ALL)，Retrieved May 22, 2023, from https://www.cancer.org/cancer/types/acute-lymphocytic-leukemia/treating/targeted-therapy.html

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