速递 | Arvinas公布雄激素受体PROTAC疗法最新积极结果
▎药明康德内容团队编辑
Arvinas今天宣布其在研药品ARV-766用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性患者的1/2期剂量爬坡和扩展试验的积极中期数据。ARV-766是一款可口服的PROTAC蛋白降解剂，旨在降解与带有临床耐药相关点突变的雄激素受体（AR），包括点突变L702H。此突变与细胞产生对阿比特龙（abiraterone）和其他靶向AR途径的新型激素药物（NHA）的耐药性有关。根据试验积极结果，Arvinas计划在2023年下半年启动一项ARV-766与阿比特龙联用的1b/2期试验，用以治疗尚未接受过新型激素药物治疗的患者。
此次公布的ARV-766的1/2期剂量爬坡和扩展试验的数据截止至2023年4月。在1期剂量爬坡和2期剂量扩展试验中，100%的患者之前都至少接受过一种或更多的新型激素药物治疗。在1期与2期试验中，患者分别接受中位4线与5线治疗。在1/2期试验中，28%（47例中的13例）患者的肿瘤中存在AR配体结合域（LBD）的突变。
数据分析显示，ARV-766使42%带有AR LBD突变患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）。具有AR L702H突变的5名患者中有3名达到了PSA50；这三名缓解的AR L702H患者都有同时出现的T878/H875突变。在带有AR LBD突变肿瘤的4名RECIST可评估患者中，有两名观察到部分缓解（1个确认部分缓解，1个未确认部分缓解）。
迄今为止，ARV-766的耐受性良好，1期试验与2期中期剂量扩展数据中的大部分治疗相关不良事件（TRAEs）均为1/2级。没有出现等级≥4的TRAEs。在1期剂量爬坡部分中，没有观察到患者出现剂量限制毒性。
Arvinas的总裁兼首席执行官John Houston博士曾在2022年药明康德全球论坛中曾表示，蛋白靶向降解嵌合体比一般的小分子要大，分子量在800到1000道尔顿之间，因此一般难以用于口服，也无法穿透血脑屏障。然而通过相关设计，这类分子仍可通过口服被人体利用，而这次试验的积极结果正是业界在此领域不断寻求突破的结果。
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参考资料：
[1] Arvinas Announces Interim Data from the ARV-766 Phase 1/2 Dose Escalation and Expansion Trial Showing Promising Signals of Efficacy in Late-line mCRPC, Including in Patients with AR L702H Mutations. Retrieved June 8, 2023 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-interim-data-arv-766-phase-12-dose-escalation
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