家里有老人，一定要注意这种癌症

▎药明康德内容团队编辑

编者按：世界范围内，癌症对公共健康和经济都造成了沉重的负担，据国际癌症研究机构（IARC）统计，仅2020年，全球因癌症去世的人数近1千万、新增癌症确诊人数更是高达1900余万。与此同时，癌症也是医药行业最为关注的领域之一，创新疗法在过去几年中层出不穷。为了及时分享全球最新的癌症疗法，药明康德内容团队也将做系列盘点，向读者介绍全球权威癌症协会的相关信息。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓浆细胞异常增殖为特征的癌症，其好发于老年群体，患者在确诊时的中位年龄接近70岁。随着全球老龄化形势加剧，MM为全球医疗事业带来了一系列独特的挑战。

作为识别和中和病原体的抗体的主要生产者，浆细胞是人体防御感染不可或缺的一部分。然而，这些细胞的恶性转化导致产生非功能性抗体，继而引起免疫反应受损和一系列相关并发症。过去几十年来，MM治疗范式取得了重大进展，以靶向治疗和免疫疗法为代表的新型治疗方式极大地改善了MM患者的总缓解率、无进展生存期和总生存期等一系列关键性预后指标。

为帮助读者更好地了解这种常见血液疾病的治疗现状，在今天的文章中，药明康德内容团队将基于美国癌症协会的官方信息，为读者介绍MM的主要创新治疗药物。

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多发性骨髓瘤的免疫疗法

许多不同类型的创新药物可用于治疗MM，这些新型药物的主要类别包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体、双特异性T细胞衔接蛋白，它们通常组成双联或三联方案，协同发挥抗癌功效。除了药物之外，CAR-T细胞疗法也在临床上用于治疗MM患者。

1. 免疫调节剂

免疫调节剂是可以激活或抑制免疫系统的物质，通过调节免疫系统的反应来帮助身体对抗癌症、感染或其他疾病。这些药物影响免疫系统的作用机制尚不完全清楚，当前共有三种免疫调节剂用于治疗MM：沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。

沙利度胺在几十年前首次被用作镇静剂和孕妇晨吐的治疗方法。当人们发现这种会导致出生缺陷时，它就被从市场上撤下了。后来，它又被用作MM的治疗方法。沙利度胺已经获得美国FDA和中国药监局的批准用于治疗多发性骨髓。沙利度胺的副作用包括嗜睡、疲劳、严重便秘和神经损伤（神经病变）。神经病变的症状可能很严重，即使停药后也可能不会消失。用药后，患者发生严重血栓的风险也会增加，血栓通常从腿部开始，可能会转移到肺部。

来那度胺与沙利度胺类似，针对MM具有良好的治疗效果。目前，来那度胺已在全球范围内获批治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤等适应症。在中国，来那度胺已获批治疗成年多发性骨髓瘤、复发或难治性惰性淋巴瘤（滤泡性或边缘区淋巴瘤）等患者。来那度胺最常见的副作用是血小板减少和白细胞计数低，还会造成疼痛的神经损伤。来那度胺的血栓风险没有使用沙利度胺时那么高，但还是会增加血栓风险。对于那些在接受了干细胞移植或初始治疗后缓解的MM患者，来那度胺可作为维持治疗以延长缓解时间。

泊马度胺也是在沙利度胺的结构基础上修饰产生的新一代药物，用于治疗MM。泊马度胺已获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤和卡波西肉瘤患者。2022年6月，泊马度胺胶囊的新药上市申请获得药品审评中心（CDE）受理。这种药物的一些常见副作用包括红细胞计数低（贫血）和白细胞计数低。泊马度胺的神经损伤风险不像其他免疫调节药物那样严重，但它也与血栓风险增加有关。

因为这些免疫调节剂药物会增加严重血栓的风险，所以它们通常与阿司匹林或抗凝血剂一起服用。

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2. 单克隆抗体药物

抗体是人体免疫系统制造的用于帮助对抗感染的蛋白质，单克隆抗体便是这种蛋白的人造版本。单克隆抗体被设计成攻击特定的靶标，例如骨髓瘤细胞表面的蛋白质，以此对癌细胞造成精准打击。根据靶点的不同，治疗MM的单克隆抗体药物可分为CD38抗体和SLAMF7抗体。

A）CD38抗体

CD38抗体药物包括达雷妥尤单抗（商品名：兆珂）和isatuximab（商品名：Sarclisa）。达雷妥尤单抗可以和骨髓瘤细胞上的CD38蛋白结合，这既能直接杀死癌细胞，又能帮助免疫系统识别并攻击癌细胞。这种药物主要与其他类型的药物联合使用，不过它也可以单独用于已经接受过其他治疗的MM患者。

美国FDA在2015年便已经批准达雷妥尤单抗用于治疗MM，并在之后的数年间陆续扩大其在MM治疗领域的应用范围。达雷妥尤单抗针对MM的适应症也获得了中国药监局的批准。

达雷妥尤单抗可能会引起一些令人不适的副作用，其症状可能包括咳嗽、喘息、呼吸困难、喉咙发紧、流鼻涕或鼻塞、头晕、头痛、皮疹和恶心。其他副作用可能包括疲劳、恶心、背痛、发烧和咳嗽。这种药物还可以降低血细胞计数，从而增加感染和出血或瘀伤的风险。通过皮下注射给药也可能会导致注射部位的不良反应，如肿胀、瘙痒和发红。

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Isatuximab是另一种CD38单克隆抗体，通过与其他类型的药物一起使用以治疗MM，通常是在患者尝试了至少两种其他治疗方法之后使用。2020年，美国FDA批准isatuximab联合泊马度胺和地塞米松治疗既往接受过至少两种治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的MM患者；2021年，FDA再一次批准扩大其适应症，联合卡非佐米和地塞米松，用于治疗既往接受过1-3线治疗的复发性/难治性MM成人患者。目前该药物在中国的上市申请仍在审批中。

Isatuximab在服用时或服用后几个小时内会引起一些不良反应，症状可能包括咳嗽、喘息、呼吸困难、喉咙发紧、发冷、头晕或头晕、头痛、皮疹和恶心。此外，这种药物最常见的副作用包括呼吸道感染（如感冒或肺炎）和腹泻。这种药物还可以降低多种血细胞计数，包括白细胞计数减少、红细胞计数低、以及血小板减少。这种药物还可能会导致患者出现除MM之外的第二种癌症。

B）SLAMF7抗体

SLAMF7抗体通过附着于骨髓瘤细胞上的SLAMF7蛋白发挥作用。SLAMF7是一种在自然杀伤细胞（NK）和其他免疫细胞亚群上表达的活化受体，可以刺激先天免疫和适应性免疫反应，因此SLAMF7抗体药物被认为有助于免疫系统攻击癌细胞。临床上用于治疗MM的SLAMF7抗体药物为elotuzumab（商品名：Empliciti）。FDA在2015年批准该药物用于治疗既往接受过1-3种治疗的MM患者。2018年，该药物获批新的适应症，与泊马度胺和地塞米松联用于治疗复发/难治性MM患者。目前该药物在中国尚未获批上市。

这种药物在服用时或服用后几个小时内会引起一些不良反应，有时甚至会引发严重不良反应。症状可能包括发烧、发冷、头晕、皮疹、喘息、呼吸困难、喉咙发紧、流鼻涕或鼻塞。其他常见副作用包括疲劳、发烧、食欲不振、腹泻、便秘、咳嗽、因神经损伤而导致的手脚无力或麻木（周围神经病变）、上呼吸道感染和肺炎。

3. 双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）

双特异性T细胞衔接蛋白是近几年广受关注的一类双特异性抗体类型，它利用两端将两种不同细胞连接在一起，使他们之间产生相互作用。如果其中一端与T细胞表面的受体结合，另一端连接肿瘤细胞，则有助于将T细胞募集到肿瘤细胞附近，从而杀伤肿瘤细胞。

Teclistamab（商品名：Tecvayli）是MM治疗的常用BiTE疗法，它通过将CD3阳性T细胞募集到表达BCMA的骨髓瘤细胞附近，激发T细胞杀伤肿瘤细胞。Teclistamab可用于治疗对至少4种其他治疗药物不再有反应的MM患者。该药物已获得FDA批准，用于治疗既往接受过至少4种以上前期疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单克隆抗体）的复发/难治性MM成人患者。Teclistamab在中国的上市申请还在审批中。

Teclistamab的常见副作用包括发烧、疲劳感、头痛、反胃、腹泻、肌肉和关节疼痛、肺炎（肺部感染）、低血细胞计数。一些患者还可能出现细胞因子释放综合征，这是一种严重的不良反应，当人体内的T细胞释放细胞因子以增强免疫系统时，就可能发生这种副作用。这种情况通常在输注后的第一天发生，可能会危及生命，其症状包括高烧和寒战、肌肉无力、呼吸困难、低血压、心跳过快、头痛。

4. CAR-T细胞治疗

CAR-T细胞疗法是一种个体化的基于细胞的治疗方式。为了制造CAR-T细胞，研究人员在实验室对从人体血液中收集的T细胞进行基因改造，使其拥有一种名为嵌合抗原受体（CARs）的特殊受体。这些CARs让T细胞能够识别癌细胞表面的抗原，并激活T细胞消灭癌细胞。

Idecabtagene vicleucel（商品名：Abecma）和西达基奥仑赛（商品名：Carvykti）是靶向骨髓瘤细胞上BCMA蛋白的CAR-T细胞疗法，这两种疗法中的任何一种都可用于已经接受过多种（通常至少4种）其他类型治疗的MM患者。目前，Abecma和Carvykti都已经获得了FDA的批准，用于治疗接受过4种以上前期疗法的复发/难治性MM成年患者。这两种疗法在中国的上市申请仍在审批中。

CAR-T治疗可能会产生严重甚至危及生命的副作用，因此需要在专业的医疗中心进行治疗。CAR-T的主要副作用包括细胞因子释放综合征和神经系统问题，其症状包括头痛、意识变化、意识模糊或躁动、癫痫发作、颤抖或抽搐、言语和理解障碍、失去平衡。其他严重副作用还有输液过程中的过敏反应、免疫系统衰弱、严重感染的风险增加、以及低血细胞计数。

哪些靶向疗法可治疗多发性骨髓瘤？

1. 核输出抑制剂

细胞核拥有细胞所需的大部分遗传物质，这些遗传物质是细胞制造功能性蛋白质以维持其正常生理功能所必需的。一种叫做XPO1的蛋白质有助于将其他蛋白质从细胞核运送到细胞的其他部分。

一些药物通过阻断XPO1蛋白的核运输作用来杀死癌细胞——当骨髓瘤细胞无法从细胞核运输蛋白质时，细胞的内稳态被打乱，最终导致死亡，这种药物被称为核输出抑制剂。MM的临床治疗中所采用的核输出抑制剂是塞利尼索（商品名：希维奥），它通常与地塞米松一起使用。

2019年，FDA加速批准了塞利尼索与地塞米松联用，治疗复发/难治性MM，并在2020年进一步扩大其适应症，与硼替佐米和低剂量地塞米松联合治疗既往接受过至少一线治疗的成人MM患者。

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塞利尼索的常见副作用包括血小板计数低、白细胞计数低、腹泻、恶心、呕吐、感觉不到饥饿、体重减轻、血钠水平低以及支气管炎或肺炎等感染状况。

2. 蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体抑制剂的主要作用机制是阻止细胞中的酶复合物（蛋白酶体）分解那些对于控制细胞分裂很重要的蛋白质。这一类药物的主要靶点是细胞中的泛素-蛋白酶体系统，它们对肿瘤细胞的作用效果似乎强于正常细胞。临床上适用于治疗MM的蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米（商品名：万珂），卡非佐米（商品名：凯洛斯）和伊沙佐米（商品名：恩莱瑞）。

在接受干细胞移植或初始治疗后缓解的患者中，硼替佐米可以用于维持治疗以延长缓解时间。硼替佐米在2003年就获得了FDA的批准用于治疗复发/难治性MM患者。2008年，它再次被FDA批准用于MM的一线治疗。该药物针对MM的适应症也获得了中国药监局的批准。

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硼替佐米的常见副作用包括恶心和呕吐、疲倦、腹泻、便秘、发烧、食欲下降和血细胞计数降低。血小板计数（更易引发瘀伤和出血）和白细胞计数（会增加严重感染的风险）最常受到影响。硼替佐米还会引起神经损伤（周围神经病），导致患者手脚麻木、酸麻甚至疼痛的问题。当该药物经过皮下给药时，神经损伤的风险较小。一些患者在服用这种药物时会出现带状疱疹。为了帮助预防这种情况，在服用硼替佐米的同时可能需要一并服用抗病毒药物。

卡非佐米是一种新一代的蛋白酶体抑制剂，可用于治疗已经接受其他药物治疗但无效的MM患者。这种药物经过静脉注射给药，为了防止输液过程中出现过敏反应等问题，通常会在第一个治疗周期的每次给药前给予类固醇药物地塞米松治疗。早在2012年，FDA已经批准卡非佐米用于MM的治疗，并在之后的数年间陆续扩大其在MM治疗领域的获批适应症范围。卡非佐米已经获得中国药监局的批准上市，用于治疗MM。

卡非佐米常见的副作用包括疲倦、恶心和呕吐、腹泻、呼吸急促、发烧和低血细胞计数。最常受影响的血细胞计数是血小板计数（这会导致患者更易发生瘀伤和出血）和红细胞计数（这会导致疲倦、呼吸急促和脸色苍白）。服用这种药物也可能引起更严重的问题，如肺炎、心脏问题以及肾脏/肝功能衰竭。

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伊沙佐米是一种口服胶囊，通常每周服用一次，持续3周，然后休息一周。这种药物通常在患者尝试过其他药物后服用。美国FDA在2015年批准其与来那度胺和地塞米松联用，治疗MM。伊沙佐米针对MM的适应症也得到了中国药监局的批准上市。

伊沙佐米的常见副作用包括恶心和呕吐、腹泻、便秘、手脚肿胀、背痛和血小板计数降低。这种药物还会导致神经损伤（周围神经病变），继而引起手脚麻木、酸麻甚至疼痛。

结语

靶向疗法和免疫疗法的出现，已经为癌症治疗带来了革命性的改变。靶向疗法是一种独特的治疗方式，它通过对癌症细胞中特定分子变化的精确攻击，使我们能够更精准地对抗癌症，这也标志着我们从传统的"一刀切"治疗模式转向了个体化治疗。同时，免疫疗法通过增强患者自身的免疫系统来对抗癌症，在包括MM在内的多种癌症类型中显示出了显著的效果。尽管这些新型疗法在提高治疗效果和长期生存率方面仍面临挑战，但它们已经开启了癌症治疗的新篇章，为我们走向治愈癌症的目标带来了更大的希望。期待未来科学家能够进一步研发和完善这些新型疗法，为癌症患者带来更好的治疗结果。

限于篇幅，本文只对一部分多发性骨髓瘤疗法进行了介绍，并未列举所有疗法，我们也将密切关注癌症研究领域的进展，为读者介绍最新的治疗方法。

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参考资料：

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[3] Drug Therapy for Multiple Myeloma，Retrieved May 30, 2023 from https://www.cancer.org/cancer/types/multiple-myeloma/treating/chemotherapy.html

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