AI选择的药物让他体内的肿瘤消失了……人工智能如何让新药开发步入新阶段
▎药明康德内容团队编辑
“患者可能都会遭受这种可怕的经历——在医院里进进出出，有时甚至要持续好几年，得到的药物却不起作用。”
——Exscientia首席商务官Richard Law先生
现年82岁的血癌患者保罗（Paul）似乎已经走投无路了——六个疗程的化疗都未能消灭他体内的癌症。在每一轮漫长而痛苦的治疗中，医生们一直在努力梳理一份常见癌症药物清单，以期能找到一些有效的药物，但这些号称是“癌症杀手”的药物对保罗却并不起效。
保罗已经没有其他的治疗选择了，于是医生建议他参加了奥地利维也纳医科大学（Medical University of Vienna）发起的一项临床试验——研究人员正在测试一种新的药物配对技术，该技术由一家名为Exscientia的英国公司开发，考虑到人与人之间的生物学个体差异，该技术可以将每个患者与他们所需的精确药物匹配起来。
研究人员从保罗身上取了一小块组织样本，他们将包含正常细胞和癌细胞的样本分成一百多块，并将它们暴露在各种药物混合物中。然后，利用自动化和计算机视觉技术（经过训练以识别细胞微小变化的机器学习模型）来分析样本，静待它们的发现。
实际上，上述操作和医生在临床上的工作非常相似：测试不同的药物，看看哪些药物有效。不同之处在于，利用自动化和计算科学，研究人员无需让患者经历长达数月的化疗才能得出答案，而是同时测试几十种治疗方法。
这种方法大大提升了药物筛选的速度，使研究人员能够通过详尽的测试来寻找到真正适合保罗的药物。在测试中，他们发现，一些药物无法杀死保罗的癌细胞，还有一些药物甚至会对他自身的健康细胞造成伤害。最后，根据测试结果，研究人员为保罗选择了一种他从未尝试过的抗癌药物，既往的研究结果表明这种药物对他的癌症类型无效。但令人惊喜又意外的是，这种药物对保罗起效了，两年后，保罗体内的肿瘤消失了。
这种基于人工智能（AI）的策略是癌症治疗的一个巨大变革。Exscientia公司的首席执行官Andrew Hopkins博士表示：“我们在临床测试药物的技术可以被转化直接应用于患者身上。”
AI制药正步入临床，多家新锐纷纷布局
药物筛选只是AI在医药应用中的一小部分，研究人员还希望利用AI来设计新药物。当前，AI制药行业势头正猛，仅在2022年，生物医药领域就有至少84家专注于AI/机器学习（ML）技术的公司获得了早期大额投资（＞1000万美元），总金额超过41亿美元，这些新锐旨在利用AI/ML技术平台助力新药开发，缩短药物研发周期。除了吸引投资者的青睐，AI制药的研发管线近年来也进展颇多。据不完全统计，在24家主要AI制药公司的67条管线中，近四成（25/67）已迈入临床阶段。
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如今，开发一种新药平均需要10余年和数十亿美元。医药行业的愿景是利用人工智能让药物发现更快、花费更低。通过预测潜在药物分子在体内的活动，并及时从不起效的分子项目中抽身，AI可以减轻繁重的实验室工作负担，并提升临床前分子开发的速度。
正如专家们在2023年药明康德全球论坛中所说，“如果能应用以往药物研发项目的经验让药物发现更具有预测性，将是具有变革意义的创新。而规模化的数据与优质的算法相结合，能够产生预测能力，在生物医药领域进行预测。”
AI加速新药开发的三大方向
不论是否运用AI技术，从零开始的新药开发都需要经过以下几个步骤：首先，在体内选择药物靶点，然后设计一种药物分子来对该靶点发挥作用，比如改变其工作方式或彻底关闭该蛋白活性；接下来，在实验室里制造这种分子，并测试它是否真的达到了设计目的；最后，在人体上测试该分子是否既安全又有效。
许多公司甚至在开始模拟药物分子行为之前，就已经将机器学习应用于鉴别靶点。多家公司使用自然语言处理算法从几十年的大量科学研究报告中挖掘数据，其中包括数十万个已发表的基因序列和数百万篇学术论文。从这些文件中提取的信息被编码在知识图谱中——这是一种组织数据的方式，可以捕捉包括因果关系在内的逻辑联系。然后，机器学习模型可以预测哪些靶点可能是治疗某种特定疾病时最有潜力的靶点。
由AI驱动创新靶点的挖掘近年来已经成为一种被广泛应用的新药开发策略。对于一些累及多个组织器官、病理机制不明的复杂疾病，基于AI的靶点发现能够提供与疾病因果机制相关的洞见，以发现复杂疾病的治疗靶标。去年11月，维智基因（Verge Genomics）公司旗下治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的候选小分子药物已完成1期临床试验首例受试者给药。该药物所针对的创新靶点是由其AI赋能的技术平台发现的，为ALS这种病因不明、涉及多个致病基因的疾病提供了新的治疗方向。
越来越多的医药公司，其中不乏一些知名大型药企，正在将AI技术纳入新药靶点开发的过程中。2020年4月，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司与英矽智能（Insilico Medicine）达成研究合作，双方将利用英矽智能在人工智能方面的专业技术和专有的AI药物靶点发现平台Pandomics来开发多种疾病的潜在治疗靶点。去年10月阿斯利康通过行使选择权，将BenevolentAI公司旗下两个基于AI技术所发现的靶点纳入了其研发管线，以治疗慢性肾病（CKD）与特发性肺纤维化（IPF）。对于医药行业来说，对创新靶点的需求一直是一项行业性的挑战，AI技术凭借其强大的数据自动化挖掘和处理能力，有望解决制约新药开发的“靶点之痛”。
2. 设计正确的药物分子
2022年是AI在生物医药领域大放异彩的一年。在AlphaFold精准解析蛋白质三维结构之后，年底，“一键生成”全新蛋白疗法的AI算法让人们见识了人工智能在药物开发中的无限潜力。Generate Biomedicines公司利用其基于扩散模型（diffusion models）算法的AI平台，可以按照研究人员的要求精准生成自然界中没有的全新蛋白结构。由于蛋白质的功能由其3D折叠决定，Generate公司的软件通过处理随机的氨基酸链，找到将它们扭曲折叠成具有特定特性的蛋白质结构的方法。将它应用于蛋白设计上，研究人员可以根据靶点的结构，让AI算法把原先无序和混乱的氨基酸残基，通过不断地除噪运算，最终拼接成能够和靶点结合的候选蛋白。
紧接着这款AI模型，1月，一款能从头生成人工蛋白的AI系统“ProGen”问世，它可以设计出自然界不存在的蛋白分子，但功能却丝毫不逊色于天然蛋白。这款AI系统从约2.8亿个蛋白质序列、以及描述相应蛋白特征的信息中学习到了蛋白中氨基酸排序的规律，以及它们与蛋白结构和功能的关系，因此，这款AI系统有望彻底变革新药开发模式——AI不再限于充当天然蛋白分子的筛选、功能修饰工具，而是可以根据功能需求从零开始生成全新的蛋白分子。
机器学习可以利用海量数据（比如药物和分子数据）来自动构建复杂的模型，这使得预测药物在体内的行为变得更加容易和快速，许多早期实验也可以在计算机上进行。机器学习模型还能以前所未有的方式筛选大量未开发的潜在药物分子。如此一来，临床前研究（以及后来的临床试验）的测试工作只需要在那些最有可能成功的分子上进行，大大提升了新药分子开发的速度，同时也节约了药物开发成本。
除了这些突破性的进展之外，还有一众新秀公司也在努力挖掘AI系统在新药开发中的潜力。比如Absci公司，该公司在去年与默沙东达成了6.1亿美元合作，利用其人工智能驱动综合药物开发技术平台进行药物开发。Absci公司的开发理念是利用AI重新设计现有抗体，使它们更好地与靶标结合。该公司使用实验数据来训练AI模型，针对这些抗体中与外源入侵物结合部分的结构提出了许多新设计。在计算模拟中进行调整后，研究人员再进行蛋白合成并测试效果最好的分子。今年1月，Absci宣布，它已经利用自己的方法重新设计了几种现有抗体，包括一种针对新冠病毒刺突蛋白（spike protein）的抗体，以及另一种可阻断一类有助于癌细胞生长蛋白质的抗体。
3. 基于AI的临床试验——让患者匹配到最合适的药物
无论药物的开发过程如何，它们仍然需要在人体上进行测试。药物开发的最后阶段涉及招募大量志愿者，这一试验阶段的运行难度较大，并且通常需要很长时间——平均大约10年，有时甚至长达20年。许多药物耗费了数年时间才能到达临床研究阶段，但最后却仍旧失败。
更好地选择参加试验的患者有助于临床试验的开展。大多数临床试验评估的是一种药物的平均效果，即计算它对多少人有效，对多少人无效。如果试验中有足够多的受试者表现出病情有所改善，那么这种药物就被认为是成功的。如果这种药物治疗无效的患者比例足够大，那么它就是失败的，但在这种情况下，对此药物治疗有反应的小部分受试者被忽视了。如果能精确找到从某种药物中获益最大的患者群体，无疑将大大提高临床试验的成功率。
用AI来改进患者与药物的匹配度，将极大地改善像保罗这样对常见药物没有反应的患者的生活。就像Richard Law博士所描述的，“患者可能都会遭受这种可怕的经历——在医院里进进出出，有时甚至要持续好几年，得到的药物却不起作用。”
继Exscientia利用AI系统成功发现了一种对保罗有效的药物后，该公司跟进了一项科学研究。它从几十名癌症患者身上采集了组织样本，这些患者此前接受了至少两个疗程的失败化疗，并评估了139种现有药物对这些患者细胞的影响。Exscientia的技术成功识别出一种对其中一半以上患者都有效的药物。
Exscientia希望利用这项技术来构建其药物开发途径，并将患者数据纳入药物开发的早期阶段，以更好地训练人工智能。也许就像Andrew Hopkins博士所说：“我们可以从患者的组织上开始药物开发，而不是从疾病模型。患者就是最好的模型。”
结语
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参考资料：
[1] AI is dreaming up drugs that no one has ever seen. Now we’ve got to see if they work，Retrieved from Feb 16th, 2023, from https://www.technologyreview.com/2023/02/15/1067904/ai-automation-drug-development/
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