开发“first-in-class”药物的关键——近期那些靶点值得关注？
▎药明康德内容团队编辑
《自然》子刊Nature
Reviews Drug Discovery曾指出，每个“first-in-class”药物的上市多有赖于创新、有效药物靶点的发现，而这也是驱动疾病疗法产生根本性突破的源头。药明康德内容团队检视今年6月发布于国际知名科学期刊的研究，整理了具转化潜力的多项潜在新药靶点，供生物医学产业作为创新研发的参考。限于篇幅，仅针对部分潜在靶点进行介绍。
药明康德内容团队整理
靶点：MAdCAM-1
应用：癌症免疫监测
期刊/PMID：《科学》/ 37289890
发现：已过发现当癌症病患在接受免疫检查点阻断（ICB）疗法治疗前使用抗生素，然后在治疗开始前停药时，会导致免疫检查点阻断疗法的疗效降低，因此有假说认为患者体内的细菌可能影响其治疗反应。在此研究中，科学发现接受抗生素治疗后的小鼠肠道内肠梭菌（Enterocloster species）的重新定植会导致整合素α4β7配体MAdCAM-1的表达下调。由于MAdCAM-1有助于T细胞（Tr17细胞）的免疫抑制亚群保留在肠道中，因此其表达下调会导致Tr17细胞转移到肿瘤和肿瘤引流淋巴结，进而降低免疫检查点阻断治疗的疗效。此外，研究人员还发现在接受免疫治疗的肾、膀胱和肺癌患者中，其血液中可溶性MAdCAM-1的低水平与其肠道微生物群失调以及患者不良的临床结局相关。因此调控癌症患者体内或肠道中MAdCAM-1水平有望改善免疫疗法在这类癌症患者的疗效。
▲MAdCAM-1为癌症免疫监测的肠道免疫检查点（图片来源：参考资料[1]）
靶点：α2-AR
应用：改善肿瘤免疫疗法
期刊/PMID：《自然》/ 37286594
发现：免疫检查点阻断疗法作为单药治疗癌症患者的效果通常不理想，因此常需要通过与其他化合物作为组合疗法来使用，这些化合物能够降低肿瘤微环境中的免疫抑制。科学家发现，α2-肾上腺素能受体（α2-AR）激动剂作为单药治疗时，在多种免疫活性肿瘤模型（包括ICB耐药模型）中具有非常强的抗肿瘤活性，但在免疫缺陷模型中则没有。当科学家使用α2-AR拮抗剂或敲除小鼠的Adra2a基因（编码α2a-AR）时，α2-AR激动剂的抗肿瘤作用会被逆转，显示激动剂靶向宿主细胞而非肿瘤细胞。此外，接受治疗的小鼠肿瘤中浸润的T淋巴细胞增加，髓系抑制细胞则凋亡、减少。单细胞RNA测序分析发现巨噬细胞和T细胞中的先天和适应性免疫反应通路产生上调。在Adra2a敲除小鼠中的研究显示，激动剂直接作用于巨噬细胞，增加其活化T淋巴细胞的能力。因此靶向α2-AR的激动剂或可提高癌症免疫治疗的临床疗效。
靶点：MBOAT1/2
应用：乳腺癌/前列腺癌
期刊/PMID：《细胞》/ 37267948
发现：铁死亡（ferroptosis）是由铁依赖性磷脂过氧化作用所驱动的细胞死亡过程，与多种疾病有关。抑制铁死亡主要有两种监测机制：一种由催化磷脂过氧化物还原的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导，另一种由产生具有自由基捕获抗氧化活性代谢物的酶（如FSP1）介导。在这项研究中，科学家通过全基因组CRISPR筛选与后续机制研究发现，磷脂修饰酶MBOAT1和MBOAT2是铁死亡的抑制因子。MBOAT1/2通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡，且其铁死亡监测功能独立于GPX4或FSP1。MBOAT1和MBOAT2分别受雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）控制转录上调。科学家发现ER或AR拮抗剂加上诱导铁死亡的组合疗法可显著抑制ER+乳腺癌和AR+前列腺癌的生长，即使肿瘤对单药激素治疗具耐药性亦然。
▲抑制MBOAT1/2促进铁死亡（图片来源：参考资料[3]）
靶点：ALPL-1
应用：骨肉瘤（CAR-T疗法靶点）
期刊/PMID：Nature Communications / 37291203
发现：骨肉瘤（OS）多发生与儿童和年轻成人中，其中转移性和复发性肿瘤患者的结局较差。由于肿瘤内异质性和潜在靶向蛋白的大量脱靶表达，与其他癌症类型相较，免疫治疗对于OS患者的疗效有限。在此研究中，科学家开发了靶向一种碱性磷酸酶亚型ALPL-1的嵌合抗原受体（CAR）T细胞。ALPL-1在原发性和转移性OS中皆具高度且具特异性地表达。实验证实，这类CAR-T细胞可在体外，以及原发性和转移性OS的原位小鼠模型中，有效介导对ALPL阳性细胞的细胞毒性，并且对造血干细胞或健康组织不产生不在预期中的毒性。
靶点：VANGL2
应用：病毒性传染病
期刊/PMID：Science Advances / 37352355
发现：严格控制1型干扰素（IFN-I）信号是对抗病毒感染产生强效先天性免疫应答的关键，然而其潜在的分子机制仍不明确。科学家发现在水泡性口炎病毒（VSV）感染过程中，VANGL2蛋白为一IFN诱导的负反馈调节因子，可抑制IFN-I信号。小鼠髓样细胞VANGL2的特异性缺失会增强抵抗VSV感染的IFN-I信号，提升小鼠存活率。这些发现显示靶向VANGL2可能是治疗病毒感染性疾病的潜在临床靶点。
靶点：MAP1B
应用：脆性X综合征（FXS）/自闭症谱系障碍（ASD）
期刊/PMID：Nature Communications / 37365192
发现：在此篇研究中，研究人员发现脆性X信使核糖核蛋白1蛋白（FMRP）的缺乏会导致发育中的人和非人灵长类皮层神经元微管相关蛋白1B（MAP1B）升高。当健康人类神经元中MAP1B基因的激活或自闭症谱系障碍（ASD）患者神经元中MAP1B基因的三倍化，皆会抑制个体的形态和生理成熟。实验显示，成年雄性小鼠前额叶皮质兴奋性神经元Map1b的激活会损害其社会行为能力。当敲除MAP1B基因时，可逆转离体ASD和FXS患者人脑组织中，因缺乏FMRP而导致的神经元缺陷。因此靶向MAP1B可能是治疗FXS和ASD患者的潜在靶点。
靶点：USP25
应用：肝损伤
期刊/PMID：Nature Communications / 37339955
发现：核因子红系2相关因子2（NRF2）是一种负责启动抗氧化基因表达程序，以对抗氧化应激反应的转录因子。在非应激条件下，CUL3 E3泛素连接酶的接头蛋白KEAP1介导NRF2的泛素化和降解。研究人员发现去泛素化酶USP25可直接与KEAP1结合，阻止KEAP1自身的泛素化和降解。在没有Usp25或去泛素化酶被抑制的情况下，KEAP1的表达下调，进而使得NRF2水平保持稳定，使细胞更容易对氧化应激作出反应。在对乙酰氨基酚（APAP）过量诱导的氧化性肝损伤雄性小鼠模型中，无论是在遗传学还是药理学上抑制Usp25，都大大降低小鼠的肝损伤，进而降低致死剂量APAP导致的死亡。
▲抑制USP25降低小鼠因过量乙酰氨基酚造成的肝损伤（图片来源：参考资料[7]）
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参考资料：
[1] Fidelle, Marine et al. “A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers.” Science (New York, N.Y.) vol. 380,6649 (2023): eabo2296. doi:10.1126/science.abo2296
[2] Zhu, Jingjing et al. “Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors.” Nature vol. 618,7965 (2023): 607-615. doi:10.1038/s41586-023-06110-8
[3] Liang, Deguang et al. “Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones.” Cell vol. 186,13 (2023): 2748-2764.e22. doi:10.1016/j.cell.2023.05.003
[4] Mensali, Nadia et al. “ALPL-1 is a target for chimeric antigen receptor therapy in osteosarcoma.” Nature communications vol. 14,1 3375. 8 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39097-x
[5] Hu, Zhiqiang et al. “VANGL2 inhibits antiviral IFN-I signaling by targeting TBK1 for autophagic degradation.” Science advances vol. 9,25 (2023): eadg2339. doi:10.1126/sciadv.adg2339
[6] Guo, Yu et al. “Elevated levels of FMRP-target MAP1B impair human and mouse neuronal development and mouse social behaviors via autophagy pathway.” Nature communications vol. 14,1 3801. 26 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39337-0
[7] Cai, Changzhou et al. “USP25 regulates KEAP1-NRF2 anti-oxidation axis and its inactivation protects acetaminophen-induced liver injury in male mice.” Nature communications vol. 14,1 3648. 20 Jun. 2023, doi:10.1038/s41467-023-39412-6
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