杀死所有实体恶性肿瘤的药物来了？真相：没那么简单

▎药明康德内容团队编辑

最近在互联网上流传一则火热的新闻，据称希望城市（City of Hope）癌症研究中心开发出一款靶向药物能够杀死所有的实体恶性肿瘤。这样振奋人心的消息让广大民众与癌症患者无不为此感到兴奋。然而，实际上该药物能抑制多种实体瘤的数据仅限于细胞实验阶段，这款药物的研究与开发仍处于早期阶段，称之为“神药”实在言之过早。今天药明康德内容团队便针对该研究进行报道，以期向读者提供客观的介绍。

癌细胞的快速增殖使得细胞内部经常存有因DNA复制所引起的压力，而引起DNA复制压力的事件之一便是复制和转录之间的冲突（Transcription Replication Conflicts，TRC），即负责基因表达和基因组复制的两个关键细胞机器在相同的基因组位置上产生相互碰撞，这是造成内源性DNA双链断裂和基因组不稳定的主要原因（因此癌细胞中常带有受损的DNA）。癌细胞的这项特征也被应用于许多抗癌策略当中，通过在癌细胞中引入更多的DNA破坏，可以对癌细胞造成灾难性损伤而导致其死亡。增殖细胞核抗原（PCNA）是一种存在于所有真核细胞中的蛋白质，因其在DNA合成和修复中发挥的关键作用，PCNA被广泛用作肿瘤进展的标志物，也被视为一个潜在的抗癌靶点。

而这项由来自希望城市科学家发布在《细胞》子刊Cell Chemical Biology的论文便描述了由其所开发的一款称之为AOH1996的PCNA靶向小分子抑制剂。研究人员在多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了AOH1996，他们发现AOH1996干扰细胞修复TRC的机制，以转录依赖性方式诱导癌细胞产生DNA双链断裂，并防止带有受损DNA的细胞在G2/M细胞周期中分裂与在S期中复制有缺陷的DNA。因此该药物能够选择性地杀死癌细胞，同时不中断健康干细胞的生殖周期。在包含乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌和肺癌等所检测的70多种癌细胞系中，AOH1996达到50%生长抑制（GI 50）的中位浓度约为300 nM。相反地，AOH1996在包括人外周血单核细胞（PBMC）、小气道上皮细胞（hSEAC）和神经嵴干细胞（7SM0032）等非恶性细胞并无发现显著的毒性，即使药物使用浓度高达10μM。

“没有人曾将靶向PCNA作为一种治疗方法，因为此蛋白在以往被认为是‘不可成药’的，”论文的第一作者Long Gu博士说道，“我们发现PCNA是癌细胞中核酸复制错误增加的潜在原因之一。现在我们知道了问题所在并可以抑制它，我们将更深入地了解该机制，以期开发更加个体化与专一性的癌症药物。”

此外，论文指出AOH1996能通过在临床使用相容的配方进行口服给药。在人神经母细胞瘤的异种移植肿瘤小鼠模型当中，研究人员以口服的方式对小鼠进行AOH1996的给药，除了与未经治疗的对照小鼠比较外，研究人员同时检视AOH1996与化疗药物伊立替康（irinotecan）联用的治疗效果。伊立替康是一种拓扑异构酶抑制物，可影响细胞DNA的复制与转录。

实验结果显示，仅用AOH1996的单轮治疗使得小鼠的中位生存率增加约11.5%，未观察到统计学上的显著差异。研究人员指出这可能是由于队列规模小和治疗持续时间短的缘故。然而，当使用伊立替康单药，或同时使用AOH1996和伊立替康联合疗法治疗小鼠时，与未经治疗的对照组相较，分别使中位生存率增加了34.6%和55.4%。将接受组合疗法的小鼠与未治疗组或单独使用任一药物治疗的各组进行比较时发现，联合治疗可为小鼠带来统计学上显著的生存获益。此结果显示AOH1996使癌细胞更容易受到导致DNA或染色体损伤的药物影响，例如化疗药物顺铂，因此该药物具被开发为联合疗法以治疗不同癌症的潜力。

图片来源：123RF

值得一提的是，AOH1996展现良好的安全性，在遵循美国FDA良好实验室规范（GLP）指南的研究中，该药物在小鼠和狗中，在有效剂量的6倍或更多倍时不会引起明显的毒性，然而此结果是否在人类当中相同则有赖临床试验来印证。希望城市的研究人员在去年已启动相关临床1期试验，以检视AOH1996在人体使用的安全性以及潜在疗效。此款药物已独家授权给由希望城市教授Linda Malkas博士所联合创建的RLL初创公司。AOH1996在研小分子最初由Malkas博士所开发。

因此根据论文结果，我们应当知道AOH1996所展现的全面性实体瘤治疗效果仍处于细胞研究的临床前阶段，也仅在少数癌种中进行动物实验测试，而其抑制肿瘤生长的效果是否能在人体当中复制也仍是未知。Tessa Therapeutics总裁兼首席执行官Thomas Willemsen先生之前在接受药明康德内容团队采访时也指出，即便一款药物进入1期临床试验，仍有90%的机率会以失败告终。然而随着该药物1期试验的展开，其最终是否能应用于临床上也会逐渐明朗，让我们持着客观、理性的态度拭目以待。

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参考资料：

[1] City of Hope's cancer-killing pill works like a snowstorm shutting down an airport. Retrieved August 2, 2023 from https://www.fiercebiotech.com/research/city-hope-bolsters-case-phase-1-solid-tumor-chemo-drug-new-preclinical-evidence

[2] City of Hope scientists develop targeted chemotherapy able to kill all solid tumors in preclinical research. Retrieved August 2, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/997141

[3] Gu L. et al. “Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy”(2023) DOI: https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2023.07.001

[4] Lalonde, Maxime et al. “Consequences and Resolution of Transcription-Replication Conflicts.” Life (Basel, Switzerland) vol. 11,7 637. 30 Jun. 2021, doi:10.3390/life11070637

[5] Cancer Center Announces First Patient Has Received City of Hope’s Novel, Potentially Cancer-Stopping Pill. Retrieved August 2, 2023 from https://www.cityofhope.org/cancer-center-announces-first-patient-has-received-city-hopes-novel-potentially-cancer-stopping

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