“断崖式衰老”一般发生在几岁？首个中国女性适用的“衰老时钟”来了
衰老的过程受很多因素影响，且有明显的性别差异。也就难怪我们常会在生活中发现，有些人看起来比同龄人更年轻，有些人则更显老；还有不少人会感觉自己在某个岁数老得特别快，似乎经历了“断崖式衰老”。
这种“身份证年龄”与“生物学年龄”的不同步，不仅体现在外貌体态上，也反映在人体生理学更微观的方面。衡量一个人的衰老程度需要综合考虑不同的维度，评价不同抗衰老手段的效果同样如此。为此，致力于研究抗衰老手段的科学家正在建立适用于不同人群的多维度“衰老时钟”，用以更精准地评估人的生物学年龄。
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最近，一支中国研究团队在《细胞》旗下子刊Med杂志在线发表论文，带来了适用于中国女性的衰老时钟。由中国科学院动物研究所刘光慧研究员、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）张维绮研究员、衢州市人民医院张峰研究员、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）杨运桂研究员合作领衔的团队，根据中国女性的自然人群队列数据，首次系统挖掘了中国女性衰老跨5个维度的生物学标志物，建立了多层次复合时钟。
这一衰老时钟，揭示了中国女性衰老的动态变化规律，包括衰老变化加剧的两个时间点。基于该时钟，研究人员还发现，激素替代疗法可以在某些维度上延缓衰老，对于女性衰老有潜在干预效果。
这项研究首先在浙江省衢州市建立了涵盖20-66岁中国女性的自然人群队列，志愿者入选条件为长期在当地居住，无重大疾病。研究人员还在志愿者受试前对她们的饮食和作息进行了统一建议，降低了增龄外因素对研究带来的不确定性影响。
为了系统性地探究衰老的多维特征，研究人员利用了多种分析手段，包括多参数表型组、单细胞转录组、蛋白组、代谢组和微生物组等，结合人工智能等分析方法，鉴定出一系列随着年龄增长而发生明显变化的指标，可作为衰老生物标志物。
▲中国女性衰老时钟的建立及其应用示意图（图片来源：研究作者提供）
具体来看：在表型水平，人的动作灵活性、手脑协作能力等行动协调能力随着年龄增加而显著降低；激素方面，血清中的卵泡刺激激素（FSH）、促黄体激素（LH）随年龄增加显著升高，而抗缪勒氏激素（AMH）水平则与年龄呈负相关。
更微观的基因转录水平上，研究人员发现，血液中幼稚态T细胞的减少和毒性T细胞增加是免疫细胞衰老的主要特征，并鉴定到LRRN3、CACHD1、SATB1三个基因可能指征年龄相关的幼稚态T细胞减少。而在蛋白层次，研究揭示了血浆中载脂蛋白（如APOE、APOC4）和炎症相关蛋白（如CHIT1、LILRA2）的上调与年龄增加高度正相关，其中载脂蛋白的升高可能指示了人类肝衰老的程度。
在代谢层次，研究人员观察到老年人血浆中主要发生了脂质的积累和类固醇激素相关代谢物的减少。此外，研究还发现补充随年龄增长而变低的血浆代谢物（如豆蔻酸、戊酸等）能够显著延缓人动脉内皮细胞衰老、改善内皮细胞的功能，提示了这些代谢物具有干预人类血管衰老的潜力。
▲中国女性衰老时钟研究路线图（图片来源：研究作者提供）
整合衰老多组学数据，研究人员发现中国女性健康状态随年龄增长在三个方面发生了最为显著的变化：炎症激活、激素调节紊乱以及多组织功能退化（主要表现为骨密度丢失、肺功能降低和肝损伤退行标志物积累等）。
基于所得到的人群多组学数据集，研究人员进一步建立了中国女性的多维衰老时钟，包括面部时钟、表型时钟、转录时钟、蛋白时钟和代谢时钟。同时，还创新性地建立并应用了具有特定功能注释的衰老时钟，包括激素时钟、免疫时钟、脂质时钟和组织衰老时钟（包括肝脏、肌肉、神经系统和造血系统）。
▲多维衰老时钟的建立（图片来源：研究作者提供）
通过系统比较不同种类衰老时钟，研究人员发现相较于其他单层次衰老时钟，多维复合衰老时钟的预测准确性更高，并且激素衰老时钟与多种衰老时钟具有较高相关性，提示激素变化与女性衰老的多个方面具有密切联系。
比较不同年龄段人群的衰老动力学曲线还发现，受试女性在30岁和50岁两个时间点有明显的衰老变化加剧的动力学特征。其中，30岁左右的衰老变化主要表现为代谢水平的脂质累积和类固醇减少。而到50岁左右时，女性衰老进程在器官、细胞和分子等多个层次均发生剧烈变化，包括多种增龄高度相关指标的陡升或陡降。
研究人员指出，30岁和50岁大致对应了志愿者生育和更年期的分界点，这些事件可能导致女性内分泌水平发生较大波动，该结果再一次说明激素水平的改变可能是女性衰老的关键影响因素。
▲中国女性衰老动力曲线峰值（图片来源：研究作者提供）
这项研究还验证了新的多维衰老时钟用于评估衰老干预手段的临床应用价值。研究人员将经历长期激素替代疗法的志愿者和同年龄段未接受过治疗的人群进行比较，发现接受激素替代疗法的志愿者的多个衰老参数得到一定程度的缓解，包括幼稚态CD8+ T细胞的增加和炎症蛋白、肝损伤标志物的降低等。相对应的，这些志愿者的激素时钟、免疫时钟、蛋白时钟和代谢时钟等多种衰老时钟的速率也表现出不同程度的缓解趋势。
▲多维衰老时钟有助于评估激素替代疗法的衰老干预效果（图片来源：研究作者提供）
研究团队总结说，这项新研究首次建立了中国女性的多维衰老标志物景观图，在群体水平详细剖析了女性不同层次的衰老特征，创新性地建立了中国女性的复合衰老时钟，并证明了这些时钟具有评价人类衰老干预效果的潜力。利用交叉学科手段，该研究从衰老的监测、度量和干预三个角度进行了探究，为人类复合衰老时钟的建立和发展提供了宝贵的范式和资源。
以这些研究为基础，后续通过扩大人群数量和地域范围，并结合前沿数据采集和分析技术，未来有望从系统维度解析中国人群的衰老特征，建立评估人类生理年龄的衰老指数（Index of Chinese Aging Score，iCAS），助力系统老年医学的发展。这些精准衰老度量手段的建立，将有助于制定个体化的临床健康指导方案，发展针对特定老年疾病的精准预警和诊疗策略。
中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）博士研究生李嘉明、熊沐钊、衢州市人民医院傅向红主任医师、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）范艳玲助理研究员和北京邮电大学董辰教授为文章的共同第一作者。中国科学院动物研究所刘光慧研究员、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）张维绮研究员、衢州市人民医院张峰研究员、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）杨运桂研究员为文章的共同通讯作者。
参考资料：
[1] Li et al., Determining a multimodal aging clock in a cohort of Chinese women, Med (2023), https://doi.org/ 10.1016/j.medj.2023.06.010
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