再生元研发掌门人：治疗肥胖和阿尔茨海默病，这种策略有望带来突破
▎药明康德内容团队编译（来源：Endpoints News）
Endpoints：再生元在2014年创建了再生元遗传学中心（Regeneron Genetics Center）。现在已经快十年了，您当时的期望与现在相比如何？
Yancopoulos博士：我们一直相信遗传学。从公司成立最初的10到20年里，直到今天，我们都非常专注于小鼠遗传学和操纵小鼠基因组。这使我们开发了出色的技术和洞察力，并带来了像Eylea和Dupixent这样的重磅疗法。为什么Dupixent如此成功？因为我们有遗传学证据。遗传学预测IL-4/IL-13信号通路是Dupixent批准治疗的所有疾病的关键驱动通路，它在Dupixent即将获批的适应症，以及临床试验中治疗的疾病中也是如此。这导致了更高的成功率。
▲Dupixent的研发布局（图片来源：再生元官网）
大约10年前，我们开始思考技术的不断发展是否可能使我们将人类遗传学提升到另一个层次。也许我们可以用人类遗传学做到与小鼠遗传学相当的事情。事实证明这是可行的。通过对数百万人进行测序，你可以将他们的DNA与他们的纵向详细医疗记录连接。你可以看到人类基因变异如何导致疾病或保护免人类免受疾病侵扰。
Endpoints：再生元研究肥胖已经很多年了，您对GLP-1受体激动剂在肥胖疾病中的成功感到惊讶吗？
Yancopoulos博士: 无论何时，只要在科学和医学中取得任何成功，我们都应该感到惊讶。在肥胖疾病上，我们需要成功，因为这正成为我们社会的一个巨大问题。对于很多人来说，平均减重15磅或更多并不够，因为有很多人患有重度肥胖症。他们需要减重几百磅。
然而GLP-1受体激动剂也有其缺陷。比如它们主要是通过使你感到恶心来发挥作用，让你对食物和进食有一种不舒服的态度。很多人对此并不满意。如果有一种更能接受的方法来对抗肥胖症，那就太好了。
另外是减重的质量。这些方法主要是通过让人们停止进食而减轻体重。他们不仅会失去脂肪，还会失去肌肉。很多人的做法是，达到想要的体重减轻水平后，因为不喜欢服用药物而停止使用，体重又回升了。然而在减重时他们既失去了脂肪也失去了肌肉，体重反弹时他们恢复的只是纯脂肪，所以他们必须再次开始减重。如果你循环减肥，它会慢慢地改变你的身体构成，用脂肪替代肌肉。
所以GLP-1受体激动剂可以帮助很多患者。但另一方面，我们需要做得更好。
▲再生元首席科学官George Yancopoulos博士（图片来源：再生元官网）
Endpoints：GPR75基因如果被敲除，可以预防体重上升，再生元对GPR75的研究是否有长期的前景？
Yancopoulos博士：我们仍在继续探索可以控制体重的其他途径，比如GPR75。从遗传学中也找到了其他的信号通路，这让我们有希望找到其他的靶向方法。
同时我们也一直致力于肌肉保护的研究。我们的设想是结合GLP-1受体激动剂和肌肉保护生物制品，这可以导致更多的体重减轻，但几乎完全是脂肪的减少。这些都是可以真正产生差异的进步。
Endpoints：再生元公司研发管线中还有针对阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化（ALS）的研发项目。展望未来5-10年，我们能够对阿尔茨海默病、ALS和帕金森病这样的重大疾病产生影响吗？
Yancopoulos博士：这是一个很大的问题。从成立以来，我们一直在不懈地研究神经退行性疾病。Regeneron代表再生神经元。我们现在认识到，35年前的我们是多么天真。用我的远古祖先苏格拉底的一句话来表述：我们学到的越多，就意识到还有更多的东西要学。
我们期待使用某些遗传学策略能够对一些疾病产生影响。比如像脊髓性肌萎缩症这样的疾病已经有了少许的成功，但我们还有很长的路要走。
图片来源：123RF
Endpoints：您觉得β淀粉样蛋白抑制剂将成为治疗阿尔茨海默病的基石性药物吗？
Yancopoulos博士：β淀粉样蛋白假说的遗传学证据非常有力。很多人希望如果从大脑中清除β淀粉样蛋白，就能安全地阻止疾病的进展。然而事情并不是那么简单。就好比当你用火柴点燃一堆火之后，即便熄灭火柴，火还是会继续燃烧。清除淀粉样蛋白并不一定能够挽救大脑。
▲再生元靶向RNA和DNA的在研疗法研发布局（图片来源：再生元官网）
如果我们不鼓励创新，如果我们不吸引和激励最好的年轻人去做...我们的未来和生存都岌岌可危。我仍然保持乐观，但是我们真需要加把劲了！
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