▎药明康德内容团队编辑
“过去8年在Mirati度过的时光，是我职业道路上最为振奋人心的一段经历。对所有的团队成员、合作者、以及让这一切成为可能的支持者，我都特别感激。药明康德团队一直是一个稳定、高效且富有成效的合作伙伴，在我们努力为癌症患者创造有意义新疗法的过程中，我们深深感谢他们在其中的支持。”
——Mirati Therapeutics高级副总裁，药物发现负责人Matt Marx博士
编者按：KRAS基因是一种常见的癌症基因，作为RAS基因家族的一员，它在调控细胞生长、分化和存活相关的信号通路中发挥着关键作用。在健康细胞中，KRAS是调节细胞生长的“开关”。然而，当KRAS基因突变时，KRAS蛋白会卡在“开启”生长的位置，让细胞不受控制地生长，从而导致癌症的发生。KRAS突变在包括结直肠癌、非小细胞肺癌和胰腺癌在内的几种癌症类型中占有很大比例，然而由于KRAS蛋白体积小，表面光滑，几乎没有适合小分子结合的口袋，因此长久以来被认为是个“不可成药“的靶点。近年来，Mirati Therapeutics在攻克KRAS靶点的征程中捷报频频。2022年12月13日，美国FDA宣布加速批准其KRAS G12C抑制剂adagrasib（商品名：Krazati）上市，治疗携带KRAS G12C基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。这是FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法。此外，该公司旗下还有多款备受关注的在研抗癌疗法，比如针对KRAS G12D突变的非共价抑制剂MRTX1133，该分子已连续两年入选“猎药人”年度小分子榜单。近日，Mirati的高级副总裁，药物发现负责人Matt Marx博士接受了药明康德内容团队的访谈，为我们详细介绍了adagrasib的诞生之旅。
KRAS研究领域无疑正处于一个令人兴奋的十字路口。市面上的药物已经证明了那些曾经被认为“不可成药”的靶点是可以被靶向成药的。人们正在进行组合研究，以寻找能有效对抗获得性耐药的方案。未来几年，一系列新的治疗选择即将涌现，它们将进一步拓展治疗领域。作为2015年加入Mirati Therapeutics药物研发团队的第一位、也是唯一一位化学家，我时常回想起这个千载难逢的机会，即加入一个由发明家组成的团队，共同开发了一种为患者、学术界和生物医药业创造历史的药物。我们分享这些回忆，旨在让人们了解探索性思维、谨慎冒险以及合作伙伴之间必要的合作，从而激励他们进行类似的突破性努力。借用卡尔-萨根（Carl Sagan，美国天文学家）的话说，人们必须了解过去才能理解现在。2014年，Mirati还是一家年轻的公司，当我们的首席科学官James Christensen博士启动KRAS项目时，公司才刚刚成立两年。Christensen博士长期以来一直对为携带KRAS突变的癌症患者开发潜在疗法的挑战深感兴趣。随着加州大学研究人员的早期工作发表后，Christensen博士认识到医疗需求和技术机遇的结合即将到来。受到成为该领域早期贡献者的鼓舞，Christensen博士和Mirati药物发现团队的几位科学家开始了KRAS项目的早期工作。随着药理学和转化生物学团队的就位，几个月后我作为第一个内部化学家加入了这项工作。2015年4月，Mirati的发现工作进展顺利。了解switch-II结合口袋的概念和其他驱动体外活性的因素是我们研发工作的基础。然而，在我们寻找具有适当药代动力学特性和在临床研究中成功机会最大的最佳候选药物的过程中，仍有许多问题有待回答。这个学习的过程令人兴奋！最大的挑战之一是需要确定一种具有可接受的人类预测药代动力学（PK）性质的化合物，这一过程也是该团队最大的收获之一。到2016年底，我们找到了具有良好的小鼠生物利用度的化合物，并发现它们能导致显著的肿瘤消退。然而，又花了一年时间才找到了理想的跨物种暴露量和预计的人体PK。团队引入了一个不寻常的技术特性：使用氟丙烯酰氯作为亲电子试剂，与Cys-12形成共价键。Adagrasib的研发故事后来发表在Journal of Medicinal Chemistry期刊上。尽管共价抑制领域已经相当成熟，但据我们所知，这种化学特征从未在临床阶段的分子中被使用过，这引发了关于这类化合物未来的安全性和有效性的疑问。我们的临床前数据提供了积极的迹象，因此我们决定冒险在我们的化合物中采用了这种改良方法。虽然略微降低了分子的效力，但这种修改产生了显著的代谢稳定性，使得药代动力学特征在不同的物种间以及最终在人体中达到了可接受的水平。Adagrasib于2019年1月进入临床阶段，在1期试验相对较早的时候，我们就开始看到了有希望的结果。第一位患者在假期结束后不久就开始用药，随着研究的继续，一些患者明显出现了反应。当时，Mirati的员工只有50人左右，所以我们有机会与全体员工分享一些研究结果。这是一个激动人心的时刻！2019年秋季在EORTC-NCI-AACR研讨会上，这些结果被公开分享。对于Mirati来说，这是一个关键的公共时刻，James Christensen博士介绍了临床前疗效数据在各类肿瘤类型中的全面性和深度。在他的演讲之后，Pasi Jänne博士展示了1期试验的中期数据，这些数据清楚地证明了adagrasib对患者产生的疗效和安全性，以及推动该药物进入2期注册研究的强大潜力。当报告结束时，观众席上传来了兴奋的低声议论。现场的气氛令人激动！怀揣着信念，我迫不及待地想回家继续做更多的工作。此时，Mirati的药物发现部门和能力已经得到了大幅增长，使我们能够将时间用于蓬勃发展的KRAS项目，同时将关注点扩大到其他潜在靶点。我们拥有一支由药物化学家、蛋白质化学家、计算化学家和晶体学家组成的才华横溢的团队，并在全球范围内开展合作。药明康德是我们合作时间最长的合作伙伴之一，我们与药明康德的化学、DMPK、毒理学、癌症生物学和结构生物学团队紧密合作。多年来，我们之间建立了密切的关系，我们在2023年的合作关系比以往更加牢固。获得这些额外的资源和专业知识对Mirati目前的管线广度很有帮助。我很高兴地说，对于Mirati及我们的临床合作伙伴而言，近期将有更多令人兴奋的机会。我们的研发管线已经发展到纳入第一个口服KRAS G12D抑制剂MRTX1133，它是第一个进入1期临床试验的口服KRAS G12D抑制剂。该分子的研发故事是独一无二的。我们能够在没有共价蛋白质相互作用的情况下，实现G12D活性的完全抑制、对野生型KRAS蛋白的选择性、以及在临床前模型中广泛地抑制肿瘤生长，其作用机制和adagrasib类似。此外，MRTX0902是一种处于1期临床阶段的SOS1抑制剂，在临床前研究中它被证明与adagrasib的联合治疗效果良好。同样令人兴奋的是，我们的团队创造了一种新的抑制PRMT5的方法，我们有理由相信它将与业界以前的方法有很好的区分度。我们选择了靶向具有甲硫腺苷（MTA）分子积累特点的癌细胞中的PRMT5，MTA的积累是由MTAP基因的缺失所导致的。我们正在评估MRTX1719，这是一种PRMT5/MTA复合物抑制剂，目前正在进行临床1期研究。如果成功，我们将为约占所有人类癌症10%的MTAP缺失患者创造出一种潜在的精准疗法，同时避免早期药物的全身毒性。这些药物中的每一种所针对的潜在患者群体都大大超过了adagrasib的适用群体。所有这些分子现在都在患者中进行剂量递增研究，我们期待着在2023年下半年展示更多的临床数据。回顾我的职业生涯和参与adagrasib的发现及开发项目的经历，有两方面让我感到鼓舞。我的职业生涯刚开始时，一些化学家和专利律师认为行业在几年内将没有新的化合物可以研究，从而出现危机。现在我能很高兴地说实际情况并非如此，而且所担心的危机可能永远不会出现（我衷心希望我是对的）。如今药物化学家在寻找创造性的新型分子方面的创新力让我惊叹不已，当然，合成化学的进步也不断地开辟新的领域。我告诉我在Mirati公司的同事，“我们的项目中发明的每一个分子，在整个历史上都可能是前所未有的。每一个分子的创造、制备和评估过程都让我感到兴奋——其中的某个分子很可能会成为治疗某些癌症的方法。”而在adagrasib的案例中，这种希望成真了。其次，自从25年前我完成博士后训练之后进入这个行业以来，药物发现创新的中心已经发生了重大转变。那时，几乎所有的药物发现工作都是由大型医药公司领导的，合作伙伴或生物技术公司所做的工作非常少。如今，在各种化学技术领域的投资非常多，比如RNA结合分子、分子胶降解剂、用于蛋白激活的分子胶、冷冻电子显微镜技术、编码库、AI和机器学习，投资和创新的速度真的令人激动。此外，信息共享、全球交流和协作的壁垒非常低，与任何领域和地点的专家互动都非常容易。我们与药明康德的紧密合作关系就是这种新工作方式的证明，我们共同分享我们管线的成功。全球合作将开启并加速肿瘤学研究的未来成就。真希望我能再次成为一个年轻的科学家!“过去8年在Mirati度过的时光，是我职业道路上最为振奋人心的一段经历。对所有的团队成员、合作者、以及让这一切成为可能的支持者，我都特别感激。药明康德团队一直是一个稳定、高效且富有成效的合作伙伴，在我们努力为癌症患者创造有意义新疗法的过程中，我们深深感谢他们在其中的支持。”药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，
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[1] Targeting the KRAS mutation for more effective cancer treatment，Retrieved May 8th, 2023, from https://www.mdanderson.org/cancerwise/targeting-the-kras-mutation-for-more-effective-cancer-treatment.h00-159458478.html
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