年度十大“明星”小分子

▎药明康德内容团队编辑

‍近日，猎药人网站（drughunter.com）发布了2022年度小分子榜单，这些分子是从数以万计的研究论文中挑选出来的，并根据读者和审评人的提名情况敲定最终的入围分子。根据猎药人网站的介绍，入围的分子主要为2022年首次披露的分子，或是在临床研发、监管、商业交易等方面有重大进展的分子。

百时美施贵宝的选择性TYK2抑制剂

▲Deucravacitinib结构式（图片来源：PubChem）

百时美施贵宝（BMS）公司开发的deucravacitinib（商品名：Sotyktu）是一种口服、选择性酪氨酸激酶2（TYK2）别构抑制剂。Deucravacitinib的靶点TYK2是Janus激酶家族（JAKs）的成员之一，参与调节了多种促炎细胞因子（如IL-12、IL-23和I型干扰素）的相关信号通路，deucravacitinib通过与TYK2的调节性结构域相结合，将TYK2“锁定”在失活的状态，从而选择性抑制TYK2的活性。

FDA于2022年9月批准其用于治疗中重度银屑病成人患者，这是近10年来首个针对该适应症的新型口服疗法，并且也是FDA批准的首款TYK2抑制剂。在临床试验中，经过60周的治疗后，近六成中重度斑块型银屑病患者（58.7%）的皮肤症状几乎完全清除。

此外，deucravacitinib也代表着新药开发方面的两项突破：它是在药物设计过程中，首款有意使用氘代手段的获批新药；同时它还是首款获得批准，通过靶向结合假激酶（pseudokinase）蛋白域抑制激酶活性的别构抑制剂。

Mirati公司的KRAS G12D靶向抑制剂

▲MRTX1133结构式（图片来源：PubChem）

Mirati公司开发的MRTX1133是一款非共价抑制剂，可以与KRAS G12D的失活和激活状态结合，抑制其的活性。它对KRAS G12D具有高度选择性，对该突变的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。在多种携带KRAS G12D基因突变的动物模型中，MRTX1133显著减小了肿瘤大小，尤其是在胰腺癌肿瘤模型中。实验结果显示，经过MRTX1133治疗后，11个胰腺癌模型中有8个（73%）显示出肿瘤缩小超过30%。此外，MRTX1133还入围了去年“猎药人”年度小分子榜单，体现了业界对该分子的持续关注度。

Madrigal公司的NASH候选药

▲Resmetirom结构式（图片来源：PubChem）

Madrigal Pharmaceuticals开发的resmetirom是一种口服、肝靶向的选择性甲状腺激素受体（THR）-β激动剂。2022年12月和2023年1月，Madrigal公司公布了该分子在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的3期临床试验中获得的积极结果——达成两项肝脏组织学改善终点，并且这两项终点是FDA认为可预测患者临床获益性，并用以支持加速批准治疗带有肝纤维化NASH患者的指标。试验结果显示，resmetirom治疗显著改善了NASH患者的脂肪性肝炎和肝脏纤维化状况。“猎药人”的网站指出，它是NASH治疗领域首个达到3期临床试验主要终点的药物。Madrigal公司预计在2023年上半年提交resmetirom的新药申请（NDA），并寻求加速批准，如果成功获批，它有可能成为几十年来首个被批准用于NASH的新型药物。

GBT公司治疗镰状细胞贫血的长效共价抑制剂

▲Voxelotor结构式（图片来源：PubChem）

Global Blood Therapeutics（GBT）公司开发的voxelotor（商品名：Oxbryta）是一种能够与靶点形成可逆性共价键的小分子药物，它可以增加血红蛋白对氧的亲和力，并防止血红蛋白聚合，从而达到治疗镰状细胞贫血（SCD）的效果。

在其关键性3期临床试验中，接受剂量为1500 mg或900 mg的voxelotor治疗24周后，SCD患者的血红蛋白水平得到了显著持久的改善——血红蛋白水平提高超过1 g/dL的患者比例分别为51.5%（1500 mg）和32.6%（900 mg），显著高于安慰剂组。72周随访分析表明，血红蛋白浓度依旧持续改善，表明该分子有望长期改善SCD患者的症状。Voxelotor于2019年获得FDA的批准，成为可逆性共价药物在慢性适应症中获批的范例。

BMS的心肌肌球蛋白别构可逆性抑制剂

▲Mavacamten结构式（图片来源：PubChem）

百时美施贵宝（BMS）旗下的mavacamten（商品名：Camzyos）是一种口服、选择性的心肌肌球蛋白别构调节剂。该分子最初由Myokadia公司开发，BMS于2020年以高达131亿美元对其进行收购并将mavacamten纳入其产品管线。Mavacamten能将整体肌球蛋白群转变到节能、可募集的超松弛状态，因此能够减少症状性梗阻性肥厚型心肌病患者的心脏过度收缩症状。在临床期和临床前研究中，mavacamten可以降低心壁应激的生物标志物，减轻过度的心肌收缩力，减少左心室流出道梯度和增加舒张顺应性。

2022年，mavacamten被FDA批准用于治疗成人梗阻性肥厚型心肌病，成为了FDA批准的首款心肌肌球蛋白别构可逆性抑制剂。

Kura Oncology的口服menin-MLL1抑制剂

▲Ziftomenib结构式（图片来源：PubChem）

Ziftomenib（KO-539）是Kura Oncology公司为急性髓系白血病（AML）患者开发的口服小分子抑制剂，它可以抑制menin和MLL1蛋白之间的相互作用，两者之间的相互作用是许多白血病的驱动因素。在早期临床试验中，接受600 mg剂量ziftomenib的20例NPM1突变型AML患者中有30%达到了完全缓解，并且安全性和耐受性良好。目前该药物的2期试验已完成了首批患者给药。

LEO Pharma的白介素-17拮抗剂

▲LP0200结构式（图片来源：参考资料[1]）

IL-17一直是免疫学中的热门靶点，它与包括银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎在内的多种免疫性疾病相关。LEO Pharma的在研银屑病疗法LP0200是一款针对IL-17的小分子拮抗剂，靶向作用于IL-17的同源二聚体，可防止IL-17与其受体相互作用。2022年8月，LEO Pharma完成了LP0200的1期临床研究，该研究是在健康的志愿者中评估该化合物的安全性。不过，LEO Pharma公司在2022年度报告中也指出，由于试验中展现的一些特性并不尽如人意，该公司已将研究重点转移到其他的备选化合物。

YourChoice的潜在非激素男性避孕药

▲YCT529结构式（图片来源：PubChem）

YourChoice Therapeutics公司开发的YCT529是一种潜在的非激素男性避孕药，可作为视黄酸受体α（RAR-α）的选择性拮抗剂。在临床前研究中，该分子显著减少了小鼠的精子产量，其预防怀孕的成功率高达99%，并且没有在动物模型中观察到明显的毒副作用。如果它对人类也同样安全有效，那么它有望为男性提供新的避孕选择。该分子预计将于2023年上半年进入临床开发。

Cerevel的新型毒蕈碱M4选择性正变构调节剂

▲Emraclidine的结构式（图片来源：PubChem）

Cerevel Therapeutics开发的emraclidine（CVL-231）是一款毒蕈碱M4选择性正变构调节剂（PAM）。在动物模型研究中，该分子显示出高度的脑渗透性，并且在PET研究中表现出较好的靶点参与情况。去年12月，Cerevel公司公布了该药物用于精神分裂症成人患者的早期临床数据。结果显示，与安慰剂相比，emraclidine在阳性和阴性症状量表（PANSS）总分中显示出具有临床意义和统计学意义的改善，总体耐受性良好。动态血压监测试验结果显示，emraclidine长期给药不会引起精神分裂症患者血压升高。同时，研究结果还表明，选择性靶向M4毒蕈碱受体亚型是治疗精神分裂症的潜在新方法。

ChemoCentryx的口服补体5a受体抑制剂

▲Avacopan的结构式（图片来源：PubChem）

Avacopan是一款口服选择性补体5a（C5a）受体抑制剂，最初由ChemoCentryx公司开发，安进（Amgen）在2022年对该公司进行收购并将该分子纳入自身产品管线。Avacopan通过精确阻断位于中性粒细胞等炎症细胞上的C5a受体，阻止这些细胞受到C5a的激活，降低炎症损伤。在3期临床试验中，该药物显著改善了多血管炎和肉芽肿伴多血管炎患者的症状，具体而言，在治疗第52周，avacopan组有65.7%的患者观察到持续缓解，对照药物组为54.9%（非劣效性P<0.001；优效性P=0.007）。2021年10月，FDA批准了avacopan的上市申请，与标准疗法联用，辅助治疗两种主要的抗中性粒细胞胞浆自身抗体（ANCA）相关血管炎：显微镜下多血管炎（MPA）和肉芽肿伴多血管炎（GPA）。ChemoCentryx公司在新闻稿中指出，这是十年来，FDA首次批准ANCA相关血管炎药物，也是FDA批准的首款口服补体C5a受体抑制剂。

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参考资料：

[1] molecules of the year 2022，Retrieved March 14th, 2023, from https://drughunter.com/molecules-of-the-year/2022/

[2] ANNUAL REPORT 2022，Retrieved March 14th, 2023, from file:///C:/Users/lai_yuchen/Downloads/leo-pharma-annual-report-2022_uden.pdf

[3] A non-hormonal pill could soon expand men’s birth control options，Retrieved March 14th, 2023, from https://www.acs.org/pressroom/newsreleases/2022/march/non-hormonal-pill-could-soon-expand-mens-birth-control-options.html

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