他给未知病毒写了一首诗，却在32年后拿到了诺奖……

▎药明康德内容团队编辑

在人类与疾病的抗争史上，很少有疾病能够被完全消灭，但丙肝很有可能成为我们能够预见的一个例外。根据《内科学年鉴》上发表的一项新的研究，基于现有的筛查和治疗手段，到2036年，曾经在世界传染病中发病率名前列的丙肝将成为罕见病，世界卫生组织更是把2030年消灭丙肝作为目标。

在消灭丙肝的计划中，有这样一位科学家，他的发现为这一目标的达成奠定了基础，并为制定针对献血者的丙肝筛查计划提供了科学依据。在这些计划的推行下，通过输血传播的肝炎发病率已经降低至接近零！他也因发现丙肝病毒的重要工作，与其他两位科学家一同荣获2020年的诺贝尔生理学或医学奖。今天，药明康德内容团队将和大家一道走近这位为丙肝消灭计划作出了巨大贡献的科学家——哈维·阿尔特（Harvey J. Alter）教授，了解他的生平与研究。

图片来源：参考资料[2]

比起生物，更爱打棒球

1935年，小哈维在曼哈顿的贝斯以色列医院（Beth Israel Hospital）出生。作为一个犹太家庭的唯一一名儿子，他的父母早早为他选定了“医生”这条人生道路。哈维教授回忆说，他的父亲就有着学医的梦想。作为9个兄弟姐妹中最聪明的孩子，他的父亲是家族中第一个大学生，却因为经济原因，没有最终走上学医的道路，而是成为了一名成功的商人。
哈维教授的父亲并没有就此失去对医学的热情，他依旧会阅读各种医学新闻，这也给年幼的哈维留下了很深的印象。在哈维教授的回忆文章中，他坦言父亲的言行对他最终选择走上医学道路，有着重大的影响。当然，他本人也对医学有着浓厚的兴趣。“对我来说，生物学比其他学科更有趣，”哈维教授说道，“当然，除了棒球……如果有机会为布鲁克林道奇队（注：一支职业棒球队）打球，我会在几毫秒里放弃医学。”

▲哈维教授在2013年的一篇故事中回溯了他的研究之旅（图片来源：参考资料[1]）
然而哈维教授小时候的体格并不出众。尽管他的母亲做得一手好菜，他的身体却非常单薄。上小学时，老师们把他分到了特殊的“健康班”，和一群孱弱、肥胖、或是轻度弱智的孩子一起上课，每天多喝一杯牛奶，下午还会安排午休。显然，这样的身体素质无法让他成为一名职业球员，也让他最终“不得已”去追寻成为医生的梦想。现在看来，这实在是丙肝研究领域的幸运。
尽管身体素质不怎么样，小哈维的智力却在这群孩子中出类拔萃，最终提前一年进了高中。由于年龄差异和社交能力的欠缺，他的高中过得并不愉快。大学第一年，他的成绩也不算出色，一度引以为豪的英文写作也只得了“D”。这也给哈维的医学梦蒙上了一层阴影。好在接下来几年，哈维在学习上开了窍，最终也进入了罗彻斯特大学医学院（Rochester Medical School）深造，成功圆梦。

差点没去搞研究

哈维的学医生涯可用“苦中作乐”四个字来形容。在实习期间，他每年只有600美元的工资。但对像他这样住在员工宿舍，几乎每顿饭都在医院解决的单身汉来说，倒也是够了。寒冷的罗彻斯特并没有太多的娱乐活动，实际情况也不允许他到处社交——哈维教授回忆说，10月的一场暴风雪将他的汽车掩埋在积雪下，直到来年5月他才把车挖了出来。“这就是罗彻斯特的生活，但我还会一模一样地重新过一遍。”哈维教授说道。
也正是在那里，哈维教授的人生轨迹出现了重大改变。某日，他收到了政府寄来的一封信，要求他入伍做军医。当时是1961年，正值第三次柏林危机，由于军队缺少医生，所有的住院医生都被征召。他至今还保留着这封入伍信，信上要求他在当年的11月30日前往新泽西州的陆军基地报到。

Harvey J. Alter教授（图片来源：NIH History Office，Public domain）
当时的哈维已经申请加入美国国立卫生研究院（NIH），入伍信让他的人生道路出现了两条职业道路：一条是做军医，之后自己开私人诊所，这也是他年幼时就有的梦想；另一条是在NIH从事学术研究。这会是两段截然不同的人生，而哈维教授最终选择了后者。在距离入伍截止日期仅有3天的时候，他加入了“生物标准部”（Division of Biologic Standards），在NIH的血库工作。也正是这一选择，才有了后来他揪出“沉默的杀手”的故事。

细心跟踪揪出”沉默的杀手“

1969年时，哈维教授在NIH的工作是研究和输血相关的肝炎。当时，很多人患上了肝炎但原因不明。巨大的疑问萦绕在他心头：“如果这些患者是因为感染引发的肝炎，他们为什么会感染？我们又能做些什么？”
为此，哈维教授和研究人员们对接受过大量输血的患者开展了前瞻性的研究——无论患者是否有症状，他都要收集他们的样本。在对这些患者展开调查后研究人员们发现，三分之一的患者在输血后患上了肝炎（肝脏酶升高），但由于这是一种相对较轻的急性疾病，很多患者并没有产生黄疸等肝炎常见的体征，他们本人也不知道自己患上了肝炎。
图片来源：123RF
不过，别说患者了，当时很多医生都认为这种仅仅表现为肝脏转氨酶升高的疾病不是什么大病，这些指标的异常在他们看来也没有太大的临床意义。但哈维教授还是和肝脏服务部门的肝病专家们进行了全程合作，并为患者们进行了肝脏活检。研究结果显示，这些患者中的大多数患有的是轻度疾病，但一些患者已经出现了肝硬化。经过多年的随访，研究人员最终发现这些感染了肝炎的患者中有20%发展为了肝硬化，其中一些已经死于肝硬化，在还有一些死于心脏病的患者中也发现了肝硬化。这并不是什么不值一提的肝脏感染，而是对人类健康危害巨大的“沉默的杀手”！

为了找出这些接受输血患者产生肝炎的原因，哈维教授和研究人员们还尽可能地收集了血液捐赠者的样本，并建立了样本存储库。随着新技术的出现，哈维教授对这个库中的样本进行了多次的分析并追踪了血液的来源。研究人员发现，有些有偿献血者提供的血液使受血者发生肝炎的风险非常高。因此，他们在1970年时把部分有偿的献血系统改为了完全无偿的献血系统，这使得输血相关的肝炎发病率从30%骤降到了10%。不过，导致这种肝炎凶手的真面目，依然是个迷。

只弄清了“非甲非乙”，也使百万患者免受感染

1967年时，一些科学家基于过往的经验，发现了乙肝病毒。1975年，甲肝病毒被发现。然而，哈维教授对输血后发现的肝炎样本进行排查后，发现有近80%病例既不属于乙肝也不属于甲肝。这也就意味着，存在第三种肝炎病毒，和乙肝病毒一样，以血液等体液为传播途径，隐匿在人群中无声地传播。研究人员们只能无奈地将这种肝炎称为“非甲非乙型肝炎”。
为了弄清这第三种肝炎病毒到底是什么，哈维教授及其团队从肝炎急性期患者身上收集了大量的血浆，利用一种血浆置换装置感染了黑猩猩。除了确定了这种肝炎患者的血浆具有传染性以外，他们还明确了感染黑猩猩的剂量。
在之后长达15年的时间里，受当时的医学研究手段所限，哈维教授和他的团队都未能窥见这第三种肝炎病毒的真容，只知道它是一种“微小，由脂质包裹”的东西，并且可以通过血液传播。失望之下，哈维教授在1988年为这种非甲非乙病毒写了一首小诗，并期待其他科学家能有所突破：
我想我将永远看不到非甲非乙病毒的面貌只知它要去肝脏里找但我怎么都找不着
我们总是怪罪这种病毒但名字外我们所知一无抗原或DNA都检测乏术找到它我们没有思路
这个病毒让我们陷入混乱逼迫我们成为“共谋犯”它的存在需要排除错误答案它究竟算是真实还是虚幻？
天空之上的肝脏之神求你指明正确的门给我们一些智慧的根让我们看清病毒的真如果再不发表论文他们就要开除我们！

▲有人戏称，该给哈维发诺贝尔文学奖（图片来源：参考资料[1]）
尽管哈维教授及其团队尽其所能也没能揭开这种病毒的面纱，但他们开发了一种被称为“阿尔特测试板”的抗体检测法给世界竖起了安全的防护墙。这种检测板用于筛查携带非甲非乙病毒献血者的准确率近90%，也就是说，对献血者们增加一步筛选操作将有望预防近90%的输血后肝炎。1990年，该筛选措施被加入献血流程，加上其他干预措施和血液使用量的减少，输血相关的肝炎发病率降低至1%，到1997年时已几乎降低至0。丙肝病毒几乎从输血及血制品供应中绝迹，每年让数百万患者免受丙肝感染。

接棒者出现，共同获得诺贝尔奖

1989年，迈克尔·霍顿（Michael Houghton）教授和他的团队接过了接力棒。利用分子生物学克隆技术，他们分离出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），让丙肝检测从以往的排除法发现，进入到了精准化发现的新阶段。通过这个技术，科学家终于检测出：那些既不属于乙肝也不属于甲肝的病例，正是丙肝！
在完成“发现丙肝病毒”这关键且艰难的一步后，来自美国华盛顿大学圣路易斯分校的查尔斯·莱斯教授（Charles Rice）比较了大量从患者体内分离出的丙肝病毒RNA，并找到了它们的“共有序列”（consensus sequence）。这条“标准”RNA注入到猩猩体内后，成功引起了丙肝感染。这为后来的科学家更进一步找到首个能让丙肝病毒进行高效复制的细胞系，并进而为开发出筛选丙肝药物的工具奠定了基础。
2020年，为表彰哈维教授和这两位科学家在丙肝病毒发现上的重要工作，诺贝尔基金会授予了他们当年的诺贝尔生理学或医学奖。
▲3位2020年诺贝尔生理学或医学奖获得者（图片来源：诺奖官网）
在接受诺贝尔传媒的首席科学官亚当·史密斯（Adam Smith）博士采访时，哈维教授表示虽然凌晨4点45分开始的3通电话令他产生了“起床气”，但得知是来自斯德哥尔摩的电话后，他的愤怒在一秒后就消退了，取而代之的是震惊和不真实感。然后他叫醒了他的妻子，和她分享这一消息。他说，这是他这辈子最好的闹铃。

下一步计划，安度晚年

在获得诺贝尔奖后不久，哈维教授还接受了美国疾病控制中心（CDC）的采访。在采访中哈维教授认可了NIH在电子简报中对自己50多年职业生涯的评价——在非定向研究方面做出了贡献。他将其定义为他并不知道目标是什么，他只是一直在前进。

“要知道，一开始你不会说‘我想发现一种新病毒’，或者‘我想治愈世界上的丙型肝炎’，我们当时甚至不知道这种病毒的存在。”哈维教授说道。
当主持人问及哈维教授在尝试根除丙型肝炎工作中的下一步计划时，哈维教授表示他已经光荣退休了，并且非常幸运能在87岁的高龄还拥有健康的身体，他希望回到家人的身边并享受劳动的成果。他洒脱地说道：“虽然我作为兼职员工又回来了一年，工作还在继续，但总有年轻人会接手。会有人为丙型肝炎而战，现在还有更多人在为乙型肝炎而战，有这么多人正在提供巨大的努力，所以也不需要我了。”

在分享对后辈们的建议的环节中，哈维教授表示合作和坚持是最重要的，他说：“主要是合作，不要不愿意分享。不要再单打独斗了，试着和他人合作来实现你脑中的任何计划，这是我的主要建议。噢！还有一定要坚持！丙肝的故事花了30年，也可能是40年才完全揭开。如果你正在做某件事，请坚持下去。有时你必须冒一些风险并穿过人迹罕至的道路才能找到一些东西。但也可能会发现一些你没有预料到的东西，就像我的情况一样。”
图片来源：世界卫生组织

正如哈维教授说的那样，与丙型肝炎的斗争似乎已经进入了尾声。根据世界卫生组织的说法，现有的丙肝疗法已能在短短2-3个月内，以90%以上的成功率治愈所有主要类型的丙肝！哈维教授也确实可以功成身退、与家人安享晚年了。不过这些科学家十年如一日的坚持和勇于开拓的精神永远不朽，也将激励下一代科学家去继续探索，攻克下一个难关。让我们一起向这些伟大的科学家们致以最崇高的敬意！

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‍参考资料：[1] Harvey J. Alter, (2013), The road not taken or how I learned to love the liver: A personal perspective on hepatitis history, Hepatology, DOI: https://doi.org/10.1002/hep.26787[2] Harvey J. Alter Interview, Retrieved October 5, 2020, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/alter/interview/[3] About Dr. Baruch S. Blumberg, Retrieved October 5, 2020, from https://www.blumberginstitute.org/about/about-dr-baruch-s-blumberg/[4] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1976, Retrieved October 5, 2020, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1976/summary/[5] The off-the-beaten-path journey to finding hepatitis C. Retrieved March 17, 2023, from https://www.cdcfoundation.org/conversations/harvey-alter免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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