速递 | 神经退行性生物标志物显著降低，创新疗法公布积极疗效结果

▎药明康德内容团队编辑

Denali Therapeutics公司今日公布其在研酶替代疗法DNL310于II型黏多糖贮积症（MPS II，又名亨特综合征）的临床1/2期试验新的中期分析结果。分析显示，与基线相较，MPS II患者血清中的神经丝蛋白轻链（NfL）水平显著减少达64%。详细数据公布于2023年先天代谢异常研究学会（SSIEM）年会上。DNL310的临床2/3期试验COMPASS正在全球进行病患招募。

MPS II是一种罕见的神经退行性溶酶体贮积症，是由于编码人艾杜糖-2-硫酸酯酶的基因（IDS）出现突变引起，此病影响全球超过2000位患者。IDS酶活性的降低或丧失导致糖胺聚糖（GAG）在溶酶体的积累，从而引起溶酶体功能障碍和神经退行性病变。患者自两岁起便会出现症状，包含内脏功能失调、关节硬化、听力损失、生长阻碍以及神经认知相关症状。目前的标准疗法为酶替代疗法，但由于这些酶不能穿过血脑屏障，因此大部分患者所出现的认知行为症状无法通过此疗法解决，而这也是此类患者所存在的极大医疗未竟需求之一。

DNL310是一款由IDS蛋白与Denali的酶转运载体（ETV）结合的融合蛋白药物。Denali的转运载体平台含有可与天然转运受体结合的工程化Fc片段，通过与在血脑屏障上表达的天然转运受体结合，借着转胞作用（transcytosis）将大分子递送到大脑。DNL310被设计为可以递送IDS蛋白至包含脑部的全身细胞与组织的溶酶体中，以对GAG进行分解。在2021年3月，美国FDA授予此药物用于治疗MPS II的快速通道资格。在2022年5月，欧洲药品管理局（EMA）授予DNL310优先药品资格。

▲DNL310疗法机制（图片来源：Denali官网）

这次所公布的中期数据包括来自额外受试者的新生物标志物和安全性数据，这些受试者接受DNL310长达两年治疗。此外，结果亦包含之前公布接受一年治疗受试者的临床结果数据。关键结果总结包括：

• 患者脑脊液（CSF）硫酸乙酰肝素达到正常水平，并随时间推移持续保持稳定水平，包括那些既存抗药抗体较高的患者。

• 大多数受试者CSF溶酶体脂质水平持续维持正常，这与其溶酶体功能持续改善一致。

• 神经元损伤标志物血清神经丝蛋白轻链大幅降低，并在患者接受DNL310治疗61周后达到统计学意义，两年后降低幅度达64%。

• 分析显示，经DNL310治疗49周后，患者在认知Bayley婴幼儿发育量表Ⅲ（BSID-III）和Vineland适应行为量表Ⅱ（VABS-II）的原始评分，以及听性脑干反应（ABR）阈值出现改善，显示该疗法对患者认知、适应行为和听力有积极作用。

• DNL310显示持续的良好耐受性。

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参考资料：

[1] Denali Therapeutics Announces New Interim Data from Phase 1/2 Study of DNL310 (ETV:IDS) in MPS II (Hunter Syndrome) at SSIEM 2023. Retrieved August 30, 2023 from https://investors.denalitherapeutics.com/news-releases/news-release-details/denali-therapeutics-announces-new-interim-data-phase-12-study-0

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