他与地球上最古老生物的奇妙邂逅，引发了一场抗体疗法革命

▎药明康德内容团队编辑

噬菌体被认为是地球上存在的最古老的生物之一，其数量之多达到了惊人的10的31次方。在抗生素诞生之前，这种能够杀死细菌的病毒还曾被证明是一种有效的抗菌疗法。令人感到意外的是，噬菌体与抗体疗法之间也存在着紧密的联系。

1985年，美国生物化学家乔治·史密斯（George P. Smith）博士利用噬菌体开创了一种名为“噬菌体展示”技术。该技术使研究人员能够克隆和扩增外源基因序列，并为基于抗体的新型疗法的开发奠定了基础。随后，英国生物化学家格雷格·温特（Gregory P. Winter）爵士利用“噬菌体展示”技术实现了抗体的定向演化，引发了新一轮抗体疗法的研发热潮。两位科学家均获得了2018年的诺贝尔化学奖。在今天的文章中，药明康德内容团队将带大家走近乔治·史密斯博士，并介绍他的“噬菌体展示”技术。

▲George P. Smith博士（图片来源：药明康德内容团队制作）

无缘爬虫学家，转而接触分子生物学

乔治·史密斯于1941年生于美国。那时正是二战期间，动荡的环境让人们需要频繁迁居。因此，乔治14岁时就已换了十几所学校上学，不过这也充分锻炼了他的人际交往能力。

青少年时期，不走寻常路的乔治开始喜欢上了爬虫类动物，并希望成为一名爬虫学家。为了实现这一目标，他没有选择哈佛、耶鲁、普林斯顿等他所在高中的学生都希望报考的主流院校，而是选择了一所小型的私立学府哈弗福德学院（Haverford College）。

可惜的是，当他上大学时，他所憧憬的爬行动物学家（同时也是哈弗福德学院的生物系主任）已经去世，并且生物系主任的继任者说服了学院把这个系彻底改成了专注于细胞和分子生物学的院系，因此乔治没能继续他的爬虫学家梦。不过现在看来，当时的“被迫选择”反而成为了促使乔治接触分子生物学的一个重要契机，并让他发现了自己在这个新领域中的才能。

与噬菌体的”初次相遇”

大四那年，由于教学改革，乔治必须和一位分子生物学课程中的老师一起完成一个研究项目。乔治在该项目中的导师梅格·马西斯（Meg Mathies）是一名免疫学家，在她的影响下，乔治后来大部分的研究生涯均与分子免疫学相关。

那时，乔治的研究目标是证明抗体的抗原结合特异性是由编码它的信使RNA（mRNA）所决定的。尽管现在这个观点看起来显而易见，但在当时并非如此。也正是在这个研究项目中，他第一次接触到了噬菌体这种日后为他带来了诺奖级成果的“小家伙”。

为了证明他的假设，他设计了一系列在当时看来被认为非常“天真”的实验：首先，他让兔子对一种噬菌体（噬菌体T4，一种能够感染细菌细胞的病毒）产生了免疫反应，然后从兔子的脾脏（一个主要的免疫器官）中提取出RNA，接着将这些RNA加入到无细胞蛋白合成系统中生成蛋白质，最后确定这些生成的蛋白质中是否包含可以阻止这些噬菌体感染细菌细胞的中和抗体。

尽管乔治最终没能实现该研究最初设想的目标，但他在开展这项研究时掌握的关键技术——噬菌体中和抗体的测定为他日后开发出“噬菌体展示技术”奠定了重要的基础。

兜兜转转，踏上职业研究道路

本科毕业后，乔治一开始并没有想过成为一名职业的研究人员，在短暂地当了一个学期的高中老师后他发现，自己实在是没有当老师的天赋，于是他转而成为了一名实验室技术员。

那时，他隔三差五就能接触到一些顶尖的科学家，其中一位名叫欧文·罗斯（Irwin Rose）的科学家给乔治留下了深刻的印象。罗斯博士并没有因为乔治只是一名普通的技术人员而摆出高高在上的架子，只要有时间，他对乔治提出的问题都会真诚地解答。对于一名刚刚踏入研究领域的初学者来说，罗斯博士的做法极大地鼓舞了乔治，使他产生了成为一名职业研究人员的念头。值得一提的是，40年后，这位罗斯博士因发现泛素而获得了诺贝尔化学奖。

在毕业后短短的1年内，乔治通过这两份职业迅速确定了自己想从事的职业方向。1964年，他被哈佛医学院录取，师从细菌学和免疫学系的细胞免疫学家休·麦克德维特（Hugh McDevitt）博士。1967年，在一次具有里程碑意义的抗体研讨会上，乔治结识了2007年诺贝尔生理学或医学奖得主奥利弗·史密斯（Oliver Smithies）博士。相比于史密斯博士在学术上展现出来的才华，乔治更欣赏他在应对来自“反对”评价时谦逊有礼的作风。1970年博士毕业后，乔治加入了史密斯博士的实验室做博后，继续在抗体领域进行深挖。

驾驭演化的力量，创造“噬菌体展示技术”

1983年，乔治正处于休假状态，借此机会他在杜克大学著名的丝状噬菌体实验室开展了感兴趣的噬菌体研究。在那里，他将外源性的DNA片段插入了编码噬菌体病毒外壳蛋白的噬菌体基因III，从而创造出了融合蛋白。这些融合蛋白可以显示在噬菌体的表面，因此这种技术被称为“噬菌体展示”。随后，乔治将各种基因插入噬菌体基因III，观察和记录了产生的蛋白质。1985年，乔治在《科学》杂志上发表了首篇关于“噬菌体展示”的论文。

乔治开发的这项技术为研究人员提供了一种简单有效的手段，可以将外源蛋白或肽展示在噬菌体表面，然后使得科学家们可以通过抗体识别和选择来分离和纯化感兴趣的融合蛋白。这一技术的发展对于生物医学研究和生物技术应用具有重要意义，通过创造出一个大而多样化的可能性集合，并选择具有最理想特性的那些蛋白质，科学家们使定向演化出新的蛋白质成为了可能。

在噬菌体展示技术的基础上，格雷格·温特爵士完成了抗体的定向演化，并以此生产了新的抗体药物。他和同事们通过将鼠源抗体药物人源化，开发出了首个利用“噬菌体展示”技术产生的人类抗体疗法——阿达木单抗（adalimumab）。2002年，该疗法获美国FDA批准上市，用于治疗类风湿性关节炎。阿达木单抗的成功激发了更多基于“噬菌体展示”技术的抗体药物研究的开展。如今，基于该技术的多种抗体疗法已被广泛应用于包括癌症、自身免疫性疾病在内的各类疾病。

2018年，为表彰乔治·史密斯博士在“噬菌体展示”技术上开创性的贡献，诺贝尔奖委员会授予其当年的诺贝尔化学奖，一同获奖的还有格雷格·温特爵士，以及实现了酶的定向演化的弗朗西斯·阿诺德博士。

相关阅读：驾驭演化的力量！2018诺贝尔化学奖该怎么解读？

乔治·史密斯博士的“噬菌体展示”技术，无疑是现代生物医学研究的一大里程碑。通过这一创造性方法，他为我们打开了一个全新的研究领域，为抗体疗法的发展奠定了坚实基础。

诺贝尔委员会表示：“我们正处于定向演化革命的初期阶段，这将以许多不同的方式，为人类持续带来巨大的获益。”让我们期待更多优秀的科研人员们能够接过这些前辈科学家们的接力棒，充分发挥定向演化的力量，并共同见证科学的力量为人类社会带来的持续进步和改善！

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参考资料：

[1] George P. Smith Facts. Retrieved September 8，2023，from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2018/smith/facts/

[2] George P. Smith Biographical. Retrieved September 8，2023，from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2018/smith/biographical/

[3] George P. Smith. Retrieved September 8，2023，from https://www.britannica.com/biography/George-P-Smith

[4] 2018 Nobel Prize winner did much of his work at Duke University. Retrieved September 8，2023，from https://abc11.com/nobel-prize-duke-george-p-smith/4402640/

[5] Smith GP. Filamentous fusion phage: novel expression vectors that display cloned antigens on the virion surface. Science. 1985;228(4705):1315-1317. doi:10.1126/science.4001944

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