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2021年2月，一位名叫米拉（Mila）的小女孩永远离开了人世，她的逝世牵动了众人的心，尤其是许多像她一样的罕见病患者。
小米拉是一名巴登氏病（Batten disease）患者，这是一种罕见的致命遗传疾病，会导致渐进性神经退行性病变。她的父母被告知，这种疾病没有治愈方法，也没有治疗方法，米拉很可能活不过十几岁。但是米拉的母亲朱莉娅·维塔雷诺（Julia Vitarello）拒绝接受这种命运的安排。她开始不知疲倦地寻找治疗方法，联系世界各地的研究人员和医生，希望找到一种可以挽救女儿生命的治疗方法。尽管困难重重，她还是成功了。
图片来源：COURTESY JULIA VITARELLO
药明康德既往报道：只为一个孩子做的药
朱莉娅联系上了波士顿儿童医院神经内科的教授蒂姆西（Timothy Yu），他致力于开发罕见疾病的个体化基因疗法。受到米拉的故事触动，他用不到一年的时间为米拉开发了一种名为milasen的定制药物，专门针对米拉所携带的独特的基因突变。米拉森是世界上首个为单人设计的药物，在接受治疗后米拉的的病情开始好转。随着时间的推移，虽然最终米拉还是因为病情恶化去世，但她的故事为罕见病家庭带去了希望——它开启了个体化医疗的新篇章，这可能会改变无数罕见病患者的命运。
如同米拉的母亲一样，布拉德·马尔古斯（Brad Margus）也是一名充满斗志的罕见病亲属。他是2个患有共济失调性毛细血管扩张症（A-T）男孩的父亲，也是A-T儿童项目（ATCP）的创始人和总裁，该项目致力于通过筹款、招募科学家和临床医生、以及汇编患者数据来寻找治疗A-T的方法。A-T是一种罕见的遗传疾病，会影响身体的多个系统。它是由ATM基因的突变引起的，该基因可编码产生一种有助于控制细胞分裂和DNA修复的蛋白。ATM基因的突变会导致ATM蛋白功能异常，继而损害身体修复受损DNA的能力——这会引发广泛的症状，包括运动和协调的渐进性障碍（共济失调）、免疫缺陷、毛细血管扩张等等。A-T是一种进行性疾病，大多数A-T患者的寿命为20至30多岁。目前还没有治愈A-T的方法，现有疗法的治疗重点是控制症状和预防并发症。然而，个体化医学的最新进展，为减缓甚至阻止该疾病进展带来了希望。布拉德是A-T研究和疗法开发的积极倡导者，虽然他自己的两个儿子已经错过了接受A-T治疗的机会，但他仍然坚持为其他A-T家庭寻找治疗方法。在他遇到蒂莫西教授时，他已经编制了一个包含235名A-T患儿基因组测序数据的数据库。布拉德对于A-T新疗法开发的倡导和数据采集工作对于A-T个体化疗法的成功开发发挥了重要作用。不久前，蒂姆西教授和他的同事在《自然》杂志上发表了一项研究，公开了其新开发的另一款名为atipeksen的个体化疗法，用于治疗患有A-T的幼儿，布拉德牵头编制的A-T患儿基因组测序数据库为这篇研究提供了宝贵的参考数据。Atipeksen是一种反义寡核苷酸（ASO）疗法，可特异性靶向ATM基因中与A-T相关的基因变体c.7865C>T。它的工作原理是结合到包含c.7865C>T变体的ATM基因的前体mRNA转录本，并诱导外显子跳跃以恢复ATM基因mRNA的正常剪接模式。研究数据显示，atipeksen在A-T患者的成纤维细胞中成功介导了RNA和细胞功能修复。在一项针对A-T儿童的试点临床研究中，atipeksen耐受性良好，患者在接受治疗的三年内没有发生严重不良事件。Atipeksen对A-T患者有着巨大的潜在益处，因为它提供了一种针对个体的治疗手段，可以直接解决疾病的根源问题。不仅如此，它还有望显著提升患者的生活质量，延长寿命，以及降低管理A-T症状所需的医疗成本。然而，在atipeksen能够广泛应用于患者之前，我们仍需要通过进一步的研究来验证其在临床试验中的安全性和疗效。Atipeksen所面临的一个挑战是需要开发高效的方法来识别适合应用ASO进行治疗的基因变体，以及设计和测试个体化ASO。另一个挑战在于优化ASO对目标组织（例如中枢神经系统）的递送效果，并最大限度地减少脱靶效应。此外，疗法开发和制造的高成本和复杂性也是制约个体化疗法发展的关键瓶颈。因为这些疗法旨在针对个体患者的特定基因突变，所以它们需要高度定制化的开发和制造方法，这可能既耗时又昂贵。另一方面，由于个体化疗法的潜在治疗群体是罕见病患者，这类患者人数稀少，这也意味着可用于临床试验的患者数量通常很少，并且很难吸引研发资金。这些因素叠加在一起，会进一步影响这种疗法的可及性。最后，研究人员在《自然》发文中指出，个体化疗法所处的监管环境和经济环境是复杂且不断变化的，与这类疗法的监管批准相关的未来挑战还有很多。因此，我们还需要细致地思考获取患者知情同意的伦理考量以及如何公平地为所有患者提供这种疗法的问题。尽管存在这些挑战，但研究人员依然坚信，个体化ASO疗法在治疗遗传性疾病方面具有极大的前景，特别是对于由剪接缺陷引起的疾病。为了充分发挥这种方法的潜力，对此领域的持续研究和开发显得尤为重要。总之，个体化疗法，如milasen和atipeksen，代表了精准医学领域的重大突破。这些疗法通过针对特定的基因突变，从源头上解决引起疾病的成因，从而减缓甚至阻止目前无法治愈的疾病进一步恶化。虽然现阶段这些疗法面临着多重挑战，如高昂的成本和复杂的开发和制造过程等，但随着个体化医疗领域的不断发展，我们很可能会看到更多像atipeksen这样的疗法的出现，为以前几乎没有治疗选择的患者带来希望。同时，这些疗法的出现将为医学领域带来新的机遇和挑战。大家都在看
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[1] Kim, J., Woo, S., de Gusmao, C.M. et al. A framework for individualized splice-switching oligonucleotide therapy. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06277-0[2] How many patients could benefit from custom genetic therapies? Timothy Yu narrows in on an answer，Retrieved July 13, 2023 from https://endpts.com/how-many-patients-could-benefit-from-custom-genetic-therapies/
[3] A young girl’s custom gene therapy hints at a framework for tailored rare disease treatments，Retrieved July 13, 2023 from https://www.statnews.com/2023/07/12/custom-gene-therapy-rare-disease-treatment/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。