48周减重24.2%！研发中的近70种减肥疗法，还藏着哪些重磅？
▎药明康德内容团队编辑
全球范围内，肥胖正成为一个日益严重的公共健康问题，它困扰着数百万人群，显著增加了人们患上糖尿病、心脏病等慢性病的风险。尽管通过调整饮食和加强锻炼等生活方式可以初步改善肥胖状况，但对某些特定人群来说，这样的方法有时会显得力不从心。在这种情况下，减肥药物成为了一种可行的治疗选择。
近年来，随着Wegovy（semaglutide ，司美格鲁肽）和Mounjaro（tirzepatide）等新型减肥药物的批准上市，人们对这一领域的关注再度升温，催生了新疗法的研发热潮。据知名行业媒体STAT的数据统计，目前有近70种肥胖治疗方法正在研发阶段。在今天的文章中，我们将深入剖析一些当前处于临床阶段或即将步入临床试验的代表性减肥药物，并探讨它们可能对肥胖管理产生的深远影响。
从上述数据表中可以观察到，大多数公司的减肥疗法项目集中在初期研发阶段，尤其是临床前阶段和1期临床阶段。值得注意的是，有几家公司已成功推进其项目至第3期临床阶段，这不仅证明了这些项目已经经过了深度的研究和测试，也预示着它们可能即将迎来更为关键的突破。
从作用机制的角度分析，大多数减肥疗法主要是通过模拟人体内激素分子的作用机制来实现其效果。其中，GIP（葡萄糖依赖性胰岛素多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、以及胰高血糖素受体（GCGR）激动剂成为了目前该领域的主流疗法。在接下来的内容中，我们将按照不同的作用机制分类，为读者详细介绍其中的部分在研疗法。
激素类受体激动剂
这类药物主要通过模拟人体自身产生的天然激素的作用来发挥功效。
药物名称：orforglipron
研发公司：礼来
作用机制：GLP-1受体激动剂
最高研究阶段：3期临床
GLP-1是一种肽类激素，主要由肠道L细胞、胰腺α细胞和中枢神经系统分泌产生。当我们进食后血糖水平开始上升，GLP-1便会刺激身体产生胰岛素并减少胰高血糖素的分泌，以帮助控制机体的血糖水平。除此之外，这种激素还可以抑制胃酸分泌、减缓胃肠道蠕动、增加饱腹感、减少食欲，从而达到减肥的目的。
Orforglipron是礼来公司开发的一种每日一次的口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂。2期临床试验结果显示，在接受不同剂量orforglipron治疗的超重、肥胖症且伴有至少一种体重相关合并症的患者（未伴有糖尿病）中，有46-75%患者在第36周时体重至少减轻10%，而接受安慰剂治疗的患者，减轻相应体重的比例仅为9%。目前，orforglipron仍在3期临床试验中进行测试，其适应症包括肥胖症和糖尿病。
图片来源：123RF
药物名称：XW003（ecnoglutide）
研发公司：先为达生物
作用机制：GLP-1受体激动剂
最高研究阶段：3期临床
Ecnoglutide是由先为达生物开发的一种新型、长效、具有偏向性的GLP-1受体激动剂，可每周进行一次皮下注射给药。
在一项在非糖尿病的成年超重或肥胖患者的临床试验中，在接受了为期14周的ecnoglutide治疗后，治疗组患者体重较基线降低8.9%至9.5%，安慰剂组则为0.87%。在开放治疗延长期间，ecnoglutide组受试者体重继续下降，在26周时达到13.2%至15.0%的降幅。在延长治疗期结束时，94.7%的1.8 mg组受试者和100%的2.4 mg组受试者体重较基线降低≥5%，其他与体重相关的参数也发生了显著变化，包括BMI、腰围和腰臀比。
基于这些积极结果，ecnoglutide已经在今年年初启动了ecnoglutide中国3期注册临床试验的受试者招募，旨在评估ecnoglutide周注射剂在成年超重/肥胖患者（最高剂量为2.4 mg）以及2型糖尿病患者（最高剂量为1.2 mg）中的安全性和有效性。
图片来源：123RF
药物名称：retatrutide
研发公司：礼来
作用机制：GIP/GLP-1/GCG三重受体激动剂
最高研究阶段：3期临床
Retatrutide是礼来推出的一种“三合一”的药物，可激活GLP-1、GIP和胰高血糖素受体。在临床试验中，retatrutide展现出色的减重效果：11个月内受试者平均体重减少了24.2%，而同期内已获批药物通常只能达到15-20%的减重效果。
当前，retatrutide正在3期临床试验中进行测试，以评估每周一次的retatrutide治疗在肥胖和既定心血管疾病受试者中的有效性和安全性。
药物名称：CT-388
研发公司：Carmot Therapeutics
作用机制：GLP-1/GIP受体双重调节剂
最高研究阶段：2期临床
CT-388是Carmot Therapeutics公司开发的一款GLP-1/GIP受体双重调节剂，可以一周一次注射给药。
今年7月，该公司公布了CT-388用于治疗超重和肥胖成人的1/2期临床试验的积极数据。结果显示，CT-388的耐受性良好，药代动力学特征支持每周一次的给药频率。在CT-388用药后，患者的体重在4周内减轻了8.4%（15.4斤），同时腰围和臀围缩小，胰岛素敏感性标志物（HOMA-IR）得到改善。该研究的初步概况表明，肥胖患者可能受益最多，因为患者的耐受性更强，体重减轻更多。目前这款药物正处于2期临床开发阶段。
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药物名称：survodutide（BI 456906）
研发公司：勃林格殷格翰，Zealand Pharma
作用机制：GLP-1/GCG受体双重激动剂
最高研究阶段：3期临床
Survodutide可同时激活GLP-1和GCG受体，这对于控制代谢功能至关重要。该疗法由勃林格殷格翰和Zealand Pharma公司联合开发。
在2期临床试验中，survodutide在治疗超重或肥胖但无2型糖尿病患者46周后，显示出比安慰剂更佳的疗效。分析显示，治疗46周后，有40%使用达2剂survodutide最高剂量的患者，其体重减轻至少20%，而此数值在安慰剂组为0%。其中使用survodutide剂量达4.8 mg的患者中，有67%患者的体重减轻15%或以上，而此数值在安慰剂组仅为4.3%。
今年8月，勃林格殷格翰公司宣布将启动三项注册性3期临床试验，以评估survodutide治疗超重或肥胖患者的效果。
药物名称：CIN-110
研发公司：CinFina Pharma
作用机制：PYY类似物
最高研究阶段：临床前
CIN-110是一种新型的长效YY3-36（PYY）类似物，由CinFina Pharma公司开发。
PYY是一种内源性激素，当食物摄入时从肠道分泌，发出饱腹感信号。在动物模型中，CIN-110已被证明可以减少食物摄入量和体重。当前，CIN-110仍处于临床前开发阶段，CinFina计划开发CIN-110用于治疗肥胖和相关共病疾病。
药物名称：ZP8396
研发公司：Zealand Pharma
作用机制：胰淀素（amylin）类似物
最高研究阶段：1期临床
ZP8396是Zealand Pharma公司旗下一款强效、长效胰淀素类似物，目前正在1期临床试验中进行测试。今年年初发布试验结果显示，给予单剂量的ZP8396后，患者的体重较基线时有剂量依赖性的下降，平均降低4.2%（安慰剂校正后为4.8%）。ZP8396的血浆半衰期为230小时，适合每周给药一次。此外，ZP8396在该研究中的耐受性良好，没有严重的不良事件，也没有患者退出试验。最常见的不良事件是食欲下降、恶心和呕吐，大多数事件是轻微且短暂的。
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基于其他作用机制的减肥药物
药物名称：bimagrumab
研发公司：礼来
作用机制：激活素2型受体（ActRII）抑制剂
最高研究阶段：2期临床
Bimagrumab是一款靶向激活素2型受体的单克隆抗体。该疗法最初由Versanis Bio所开发，今年7月，礼来以高达约19亿美元的款项收购Versanis Bio，将这款药物纳入自身管线。
ActRII是在脂肪和肌肉细胞中都表达的激活素受体。ActRII受体传导信号的活化会导致肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的累积，因此靶向此通路有望在驱动脂肪流失的同时，增加患者身体的肌肉组成。
在一项为期48周的临床2期试验当中，在带有2型糖尿病的过重或肥胖患者身上，与安慰剂相比，bimagrumab能够造成患者约22%脂肪质量的损失，并增加4.5%的无脂体重。此外，与许多基于肠促胰岛素（incretin）疗法不同的是，患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。目前为止，bimagrumab的安全性数据显示其副作用包括肌肉痉挛和腹泻，它们发生在治疗早期，且大多为轻度。
Bimagrumab目前正在临床2b期试验中进行评估，用于单独和与司美格鲁肽联合治疗超重或肥胖的成人。将肠激素与bimagrumab结合使用有可能进一步减少脂肪质量，同时保持肌肉质量，并可能为肥胖及肥胖相关并发症患者带来更好的疗效。
药物名称：APH-012
研发公司：Aphaia Pharma
作用机制：营养感测细胞刺激剂
最高研究阶段：2期临床
APH-012是一款口服微珠，能够在小肠下部释放葡萄糖，以刺激营养感测细胞释放激素（包括GLP-1等），以控制多种稳态和代谢功能，如食欲、饥饿、饱腹感、葡萄糖代谢、能量消耗等。通过微珠的设计，APH-012所释放的葡萄糖不会在小肠上部被吸收，也不会进入全身循环，这是针对糖尿病患者的关键安全性设计。与其他基于合成GLP-1受体激动剂疗法相比，这类疗法通过促进天然激素的分泌，因此有望产生较小的副作用。
目前，APH-012已进入2期临床试验阶段，今年4月已完成首位受试者给药。
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药物名称：INV-202
研发公司：诺和诺德
作用机制：CB1反向激动剂
最高研究阶段：2期临床
INV-202是一款口服CB1反向激动剂，旨在优先阻断外周组织（如脂肪组织、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉和肺）中的受体蛋白CB1，此蛋白在代谢和食欲调节中发挥重要作用。
INV-202在一项1b期试验中表现出降低患者体重的潜力。在28天的治疗期内，INV-202在具有代谢综合征特征的受试者中具有良好的安全性、耐受性、药代动力学和药效学作用。接受INV-202治疗的受试者显示出临床上显著的、渐进的体重下降，平均下降3.5公斤，而服用安慰剂的受试者的体重平均增加了0.55公斤（P<0.01）。此外，接受INV-202治疗的受试者相较于接受安慰剂的受试者在血脂和血糖控制方面也展现出积极的趋势，包括糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的降低。
目前，INV-202正处于糖尿病肾病的2期临床试验中，其针对肥胖和代谢综合征的2期临床试验已立项但尚未开始患者招募。
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药物名称：RES-010
研发公司：Resalis Therapeutics
作用机制：microRNA-22抑制剂
最高研究阶段：临床前
RES-010为Resalis Therapeutics旗下一款抑制microRNA-22（miR-22）的反义寡核苷酸（ASO）疗法。miR-22在调节脂肪代谢与能量消耗上扮演关键角色。在啮齿类与非人灵长类动物的概念验证实验中，RES-010展现良好的耐受性与持续性的疗效。根据行业媒体STAT的报道，Resalis公司高层指出，在临床前研究当中，该药物仅造成脂肪储存的丧失，肌肉质量则不受影响。Resalis预计在2024年年初启动RES-010的人体临床试验。
▲基于不同作用机制的减肥疗法例举（药明康德内容团队制图，数据来源：参考资料[1]）
结语
上述疗法仅是目前在研肥胖治疗方案的一部分代表，受篇幅限制，我们未能一一列举。这些疗法的作用机制各具特色，为肥胖患者带来了一系列丰富的治疗选择，充分显示了这一领域的巨大潜力和多元化趋势。
总之，减肥疗法领域正迎来一个飞速发展的时期，新的疗法不断涌现，为我们揭示了更多的治疗可能性和潜在机遇。尽管如此，我们还需要克服一系列挑战，包括副作用管理、确保长期疗效及拓展患者的选择范围。
随着研究数据的不断积累和更多药物进入临床试验阶段，我们正在见证肥胖治疗领域的彻底革新——将药物疗法、生活方式干预和个体化医学融为一体来共同应对肥胖这一公共卫生挑战。除此之外，我们还需从更全面的视角出发，结合生活方式的调整和营养管理，为打造一个更健康的社会奠定坚实的基础。
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