放弃参与登月计划转而研究心理学，他却意外揭开了人体GPS系统的奥秘还拿了诺奖
▎药明康德内容团队编辑
人类和动物似乎天生就能在这广袤的世界中准确地感知自己所处的位置，从而找到彼此，或找到来去的道路。这就好像，我们的大脑中存在着一张精准的GPS地图，实时为我们定位和导航。在很长一段时间内，这种奇妙的“认知地图”只是一种模糊的假设，它究竟存不存在？存在于大脑中的什么地方？又是如何工作的？没有人知道。
这个问题同样困扰着约翰·奥基夫（John O'Keefe）博士，对心理学和哲学非常感兴趣的他在这个问题上并没有浅尝辄止，而是转而投身神经科学，以其独特的科学洞察力发现了构成这张“认知地图”的神经基础部件之一——位置细胞（place cells）。这一发现如同一把打开大脑定位奥秘之门的钥匙，随后，更多构成大脑定位系统的细胞被科学家们一一找到，揭示出大脑在空间定位与导航中的精妙机制。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，为大家介绍奥基夫博士的精彩发现之旅。
▲John O'Keefe博士（图片来源：药明康德内容团队制作）
放弃参与阿波罗计划，从头学习心理学
约翰·奥基夫于1939年出生于美国纽约，父母是爱尔兰移民。奥基夫最初的成长经历并不顺利，由于他中学时的成绩太差，无法获取任何大学的奖学金，为此他只好先工作了几年为自己攒学费。
在那个年代，正值人类航空航天事业蓬勃发展的时期，人类成功发射了第一颗人造卫星使得航空航天工程成为了一个备受瞩目的学科。奥基夫也渴望追寻一些新颖、前沿的科学领域，而不是过于拘泥于传统的学科。因此他白天工作，晚上则参加纽约大学开设的航空工程课程。
就这么昼夜不停地工作学习了一年后，奥基夫成功获得了长岛格鲁曼飞机公司的一个职位。在那里，他参与了多种不同飞机项目的工作，这使他积累了丰富的实践经验。然而，长期的高强度工作和学习令奥基夫感受到了巨大的压力，他渴望着能够拥有像全日制大学生一样的自由生活，更多地去追求自己的学术兴趣。
图片来源：123RF
但当他向公司提出离职申请想要重返校园时，公司的回应令他动摇了——公司不仅许诺给他大幅度的加薪，还答应让他参与阿波罗航天计划中登月舱模块的开发工作！这是多少人梦寐以求的机会！
尽管公司开出的条件令人无法拒绝，但奥基夫还是作出了一个在旁人看来十分“荒谬”的决定——放弃参与阿波罗计划，全职返回学校继续深造，学习那些与他之前所有的工作、学习经历都八竿子打不着的课程。奥基夫决定让一切从头再来。
在大学里，奥基夫放飞自我，不去考虑任何关于未来、前途的事，全身心地学习任何感兴趣的课程，包括电影制作、高级英国文学、物理学以及广泛的心理学和哲学课程。在这个过程中，奥基夫对心理学和哲学产生了浓厚的兴趣，并开始相信许多长期存在的哲学问题都有可能通过对大脑进行研究来解决。大学毕业后，他前往当时被奉为研究生理心理学圣地的麦吉尔大学继续深造，这段经历为他后来走上神经科学研究的道路奠定了基础。
阴差阳错，发现位置细胞
在麦吉尔大学，奥基夫在被誉为“疼痛理论之父”的神经生理学家罗纳德·梅尔扎克（Ronald Melzack）博士的实验室工作，研究大脑杏仁核的感觉特性。在这个过程中，奥基夫掌握了大量的实验技术并融会贯通。那时他了解到，一些科学家已通过植入微型电极成功地记录了清醒状态的大鼠的单个神经元活动。在此基础上，他开发出了一个简易的优化版本，不仅提高了结果的信噪比，还更便于实验动物进行自由活动。
在研究杏仁核的过程中，奥基夫还发现了一些“沉默细胞”，这些细胞大多数时候都悄无声息，只在特定的情境下才会活跃起来，响应某种非常特定的刺激。尽管奥基夫隐约察觉到这些沉默的细胞可能非常重要，但当时的他也没预料到，他对大脑中这些并不时常活跃细胞所开展的研究后来为他赢得了诺贝尔奖。
1967年，奥基夫获得了生理心理学博士学位，随后加入了伦敦大学学院（UCL）担任博士后研究员，继续从事神经生理学相关研究。1970年，奥基夫在进行实验时因为定位的坐标出现了偏差，不小心把记录神经信号的微电极放错了位置，这使得他错误地记录下了一个海马体中神经元“θ”细胞的活动。当奥基夫发现这种细胞与动物的运动行为密切相关后，他再次遵循自己的兴趣，毫不犹豫地调转了研究方向，决定全身心地投入到海马体的研究中。
通过进一步的研究奥基夫发现，在海马体中还有许多细胞，它们大部分时间都保持着沉默，只偶尔会发出动作电位以表明存在。随后他运用自己之前开发改良的技术，记录了大鼠海马区单个神经元的活动，并将它们的活动与特定行为联系起来。
在经过大量实验后，奥基夫发现了一个不寻常的现象：当动物置身于陌生或熟悉的环境中时，海马体中的某些神经元会被激活。特别的是，当小鼠处于房间的特定位置时，海马体中特定区域的神经元群会变得活跃并放电；而当小鼠移动到另一个特定位置时，另一组神经元就会在海马体的另一个区域变得活跃并放电。奥基夫兴奋地预感到，他很可能找到了与动物“认知地图”相关的神经元，这些神经元被他称为“位置细胞”。
1971年，奥基夫和他的学生在学术期刊Brain Research上发表了他们进一步的研究成果。在这篇重要论文中他提出，海马区损伤会导致动物的行为缺陷，其根本原因在于失去了涉及“认知地图”的神经系统。
1976年，奥基夫又发表了一项研究，报告了海马体中还存在着其它类型的与空间定位相关的细胞，被称为错位细胞（misplace cells）。当动物到达一个熟悉的位置却发现这个位置的空间布局有变化（例如出现了一个新物体或没有找到本该存在的物体）时，错位细胞就会被最大程度地激活。
后辈科学家接棒，进一步补充“认知地图”的神经基础
1978年，奥基夫与他的同事林恩·纳德尔（Lynn Nadel）博士共同出版了《海马体作为认知地图》（The Hippocampus as a Cognitive Map）一书，详细阐述了其提出的理论——动物的“认知地图”就存在于海马体内。他们的理论最开始受到了一定程度的怀疑，但当更多的科学家们做出了一系列关键性的发现后，这一理论逐渐被广泛接受。
那时，一对年轻科学家夫妇理爱德华·莫泽（Edvard Moser）博士和梅-布里特·莫泽（May-britt Moser）博士拜访了奥基夫博士，并在他的实验室学习了如何巧妙地记录单个神经细胞的信号，为多年后他们发现另一类指示空间位置的细胞奠定了关键基础。
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2005年，这对科学家夫妇确定了奥基夫所发现位置细胞的信号来自一个大家很少关注的地方——内嗅皮层。在这里，一种特殊的细胞类型同样会在小鼠经过不同位置被激活，但与位置细胞只对某一个地点有信号不同，这种新类型细胞放电的位置有着精准规则，会形成明显的六边形结构。而每一个六边形结构，像瓦片一样铺开，就像一张网格，这种细胞被命名为“网格细胞”。网格细胞的存在为动物的认知地图建立了一个坐标系统，它们可以通过该系统确定其所处的空间位置并为其导航。
▲奥基夫博士发现了位置细胞，莫泽夫妇发现了网格细胞（图片来源：参考资料[8]）
网格细胞的发现使构成大脑定位系统的拼图进一步得到了重大的完善。2014年，奥基夫博士与这对科学家夫妇共同摘得了诺贝尔生理学或医学奖的桂冠。
后记
纵观奥基夫博士的整个早期经历和科学发现过程，他展现了一种随性、洒脱、不拘泥于过往经验的科学家形象。他随时准备从头开始，专心致志地追求自己感兴趣的事物，最终获得了巨大的成就。
奥基夫博士对大脑中“内在GPS”系统的探索工作为我们理解动物（包括人类）如何在环境中定位、导航和记忆空间信息提供了实验证据，也为神经科学研究提供了重要的启示。他的发现是神经科学领域的一个里程碑，对人类认知研究产生深远的影响。
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参考资料：
[1] John O'Keefe Facts. Retrieved October 13, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2014/okeefe/facts/
[2] John O'Keefe Biographical. Retrieved October 13, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2014/okeefe/biographical/
[3] John O’Keefe. Retrieved October 13, 2023, from https://www.britannica.com/biography/John-OKeefe
[4] Hafting, T., Fyhn, M., Molden, S. et al. Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex. Nature 436, 801–806 (2005). https://doi.org/10.1038/nature03721
[5] O'Keefe J， Dostrovsky J. 1971. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Research 34：171-5
[6] Abbott, A. Neuroscience: Brains of Norway. Nature 514, 154–157 (2014). https://doi.org/10.1038/514154a
[7] Transcript from an interview with John O’Keefe. Retrieved October 13, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2014/okeefe/159267-john-okeefe-interview-transcript/
[8] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2014. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Retrieved 15 Sep 2023 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2014/summary/
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