▎药明康德内容团队编辑
近几年来，迷幻药物（psychedelic medicine）在精神病学中的地位已悄然发生了天翻地覆的转变，曾经被视为虎狼的迷幻药物有望成为治疗各种心理健康状况的良药。2018年，裸盖菇素（来源于“神奇”蘑菇中的致幻化合物）获得了FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗抑郁症。就在近期，MDMA（3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺）辅助治疗创伤后应激障碍（PTSD）的第二项确证性3期试验取得了积极结果，不日将向FDA递交新药申请（NDA）。
如果FDA最终批准此类药物，迷幻药物或将翻开心灵治愈的新篇章。当然，如何通过严格的监管和医学管控来平衡其风险和潜在的治疗价值是该领域面临的一大难题，在这背后，迷幻药物的作用机制很大程度上也依然是个谜。在这个关键的时期，药明康德内容团队将结合公开资料为大家介绍迷幻药物领域所面临的机遇与挑战。
图片来源：123RF
在世界各地的土著文化中，类似裸盖菇素的天然致幻化合物一直有被使用的记载。1950年代起，一些学者们开始有了将这类迷幻药用于治疗精神疾病的想法，包括创伤、抑郁和成瘾等精神状况问题。但很快，这类能够令人产生愉悦感的药物被过度应用于娱乐用途，于是1960年代后期，迷幻药在大多数国家被禁止用于任何场景。时间来到了2000年代初，基于早期的一些初步探索成果，在一些科学家的坚持下，MDMA的临床试验开始复苏。到了2016年，一些美国科学家提出，裸盖菇素有可能用于治疗抑郁症患者。在这些早期试验中，迷幻药物在临床上表现出极大的潜力——这些化合物的效果与传统的精神科药物一样好，甚至更佳。例如在早期临床试验中，裸盖菇素在抗抑郁方面的表现非常优秀——患者在服用药物几次后就能得到很好的疗效，而且效果可以持续一年甚至更久。要知道，目前市面上的常规抗抑郁药物只对约1/3的患者有效，除了必须每天服用，通常还需要数周才能见效。基于此临床结果，裸盖菇素在2018年获得了FDA授予的突破性疗法认定。随后，捷报不断传来。2021年，多学科迷幻研究协会（MAPS）对90名创伤后应激障碍患者进行的3期临床试验发现，同时接受MDMA联合心理治疗的患者从PTSD中恢复的可能性是接受安慰剂+心理治疗患者的两倍。今年9月，MAPS公布了第二次更大规模试验的积极结果——MDMA辅助治疗在不同中重度PTSD患者中减轻了创伤后应激障碍症状和功能损害，且耐受性总体良好。MAPS已着手整理18项由MAPS支持的2期和3期试验数据，预计将于今年晚些时候向美国FDA提交新药申请。除了美国之外，其他国家也开始考虑将致幻药作为精神疾病治疗用药。今年2月，澳大利亚批准了MDMA作为创伤后应激障碍的治疗方法，不过，它仍将受到严格的限制。而除MDMA和裸盖菇素外，诸如死藤水、LSD（麦角酸酰二乙氨）等致幻性化学物质也正在开发中。对于迷幻药物的上市，美国心理协会（APA）等组织一直持谨慎且乐观的态度：2022年的一份声明称，尽管目前的科学证据不足以支持在临床试验之外使用迷幻药物，但APA支持对迷幻药物的持续研究和治疗发现。尽管如此，该组织警告说，基于迷幻药物的治疗应该由监管机构批准，而不是“通过投票或公众意见”。还有一些药物政策研究专家认为，MAPS的上市获批可能不会为其他迷幻药物或生产商拓宽市场，至少在短期内不会发生。2018年，FDA批准了一种名为Epidiolex的癫痫药物，它是由大麻衍生的非精神活性成分研制的，即便如此，其他所有的医用大麻制剂在美国仍然是非法的。依照这一先例，一些专家认为FDA或许会以类似的方式批准MAPS的心理治疗方案和相应的MDMA胶囊制剂，而不是重新分类药物并有效地使其合法化。Freedom Biosciences首席执行官兼联合创始人Dina Burkitbayeva女士在刚刚结束的“BOLD：创新引领，勇赴未来”系列第4期活动——科学转化专场中表示，“在接下来的5年里，我认为如果我们研究抗抑郁药，这个领域是非常大的，现在有一些非常好的药物正在开发中，我们希望这些药物能够尽快上市。治疗创伤后应激障碍的MDMA很可能在今年晚些时候或明年初获得批准。在两三年内，裸盖菇素也可能被批准用于治疗难治性抑郁症，我认为这对需要这些治疗的患者来说也是一个重要的里程碑。”
▲本论坛面向全球观众免费开放，长按识别上方二维码，即可申请观看尽管这些迷幻药物的处境和人们对其的看法在近些年已有了极大的转变，但其致幻性和成瘾性问题依然存在，如果获批，此类疗法的安全用药是另一大需要谨慎处理的问题。一个需要明确的问题是，此类疗法将如何使用以及由谁使用？MAPS表示，MDMA必须与该公司科学家开发的心理治疗方案相结合，尽管美国FDA通常不对这种类型的疗法进行监管。而在使用裸盖菇素这类具有致幻副作用的迷幻药物时，患者必须在医护人员的长时间监督下才行，不然迷幻药物引起的幻觉很可能造成意外事故。此外，在选择患者时也需要慎重。迷幻药物会诱发类似精神病的疾病，因此如果患者的一级亲属（父母、子女及亲兄弟姐妹）患有精神分裂症，这类患者将不建议使用迷幻药物。尽管目前看来，迷幻药物正在逐渐获得主流大众的认可，赞同迷幻药医用化的专家、业界人士也不在少数。但需要警惕的是，如果这此类药物获批后出现问题，公众情绪可能会再次转向反对迷幻药物，从而使整个领域的局面倒退回十几年前。想要安全使用迷幻药物，最重要的就是解决其两大副作用：致幻性和成瘾性。深入了解此类药物的作用机制将是一大突破口，有望更好地利用药物性质使“药半功倍”，或摸清药物结构与作用之间的关系，开发出更安全、致幻性更低、更有效的药物。例如，经典抗抑郁药氯胺酮（ketamine）以能在数小时内快速起效和维持长达一周的长效而在众多经典抗抑郁疗法中脱颖而出，但对于其表现如此突出的原因，科学家们多年来都知之甚少。该研究发现，氯胺酮分子可以卡在谷氨酸受体通道里，阻止通道的打开，从而终止导致抑郁样行为的神经元的簇状放电的发生。这也使得氯胺酮分子能躲开代谢酶的作用，从而获得超长的抗抑郁时程。后续的研究表明，氯胺酮的药效时长可以被那种能产生簇状放电的神经元的激活时机所调控。▲氯胺酮结合谷氨酸受体示意图（图片来源：研究团队提供）这些研究成果不但让人们更加全面地认识了氯胺酮抗抑郁作用的脑机制，而且为优化氯胺酮的临床用药策略和新型药物的设计提供了理论指导。例如，使用氯胺酮药物后，患者应尽量保持情绪稳定，少受负面刺激，有望防止神经元再次激活而导致氯胺酮从谷氨酸受体通道中“脱落”。另外，氯胺酮的给药时间可以选取在患者急性发作期，因为在负面情绪状态下，更多的谷氨酸受体会打开并“捕获”氯胺酮，也许能够为患者赢得更为持久的疗效。药物设计方面，如果迭代出能够在离子通道内“卡得更牢固”的新分子，或许有望进一步延长药物的有效时长。另一个改善迷幻药物用药困境的思路是，将其疗效与副作用分割开来，只留疗效，不要副作用。一些研究人员发现，裸盖菇素的抗抑郁作用来自于与血清素2A受体的结合，这种结合能促使人体大量分泌“快乐分子”，而其致幻作用则是由于激活了血清素2A受体的一条下游信号通路，受脂质调控。从理论上来说，研究人员可以通过设计更偏好抗抑郁作用通路的药物分子，开发出不会致幻的药物。2022年，一个研究小组利用计算机药物开发技术从数以百万计的候选分子中成功筛选合成出了两个此前只存在于理论中的“虚拟药物”。这些分子具有抗抑郁活性，并且不具有致幻作用。更令人感到惊喜的是，它们对小鼠的治疗作用与现有用于治疗抑郁症的药物氟西汀或百忧解一样有效，但剂量要低40倍。此外，这些候选分子的物理特性非常好，脑渗透性高，并且其抗抑郁作用会在服用药物后的数小时内就发生，疗效有望持续一年或更长时间。尽管从临床的角度来看，只要药物能起效，了解药物的作用机制可能并不重要，但从上面两个案例我们可以看出，迷幻药物如果想要被广泛且安全地使用，对其进行基础机制研究将有助于提高其治疗效果和安全性，并为治疗师提供更为精确的指导和建议。言而总之，对迷幻药物进行基础机制研究将是推动其发展和完善的重要途径。目前，人们对于迷幻药物用途的认知主要集中在治疗神经疾病上。大多数科学家都认同，迷幻药物可以促进大脑的可塑性，使形成神经回路的树突和轴突多样化并建立新的连接。这种可塑性能够帮助抑郁症患者以不同的方式看待世界，走出情绪的泥沼，或者帮助PTSD患者将他们的记忆与恐惧分割开。基于这种可塑性，科学家们认为迷幻药物的用途将不止局限于精神疾病领域，它或许可以成为一把“万能钥匙”，使大脑在不同的关键时期对特定的刺激更加敏感。比如，在中风患者接受物理治疗时使用此类药物增加大脑的可塑性，有可能会延长其从物理治疗中获益的时间。又比如，在适当的条件下，此类疗法可能可以帮助感官受损的患者恢复感觉功能，甚至学会一门新的语言。展望未来，无论迷幻药物最终走向何方，这些疗法在帮助理解大脑的基本生物学方面都做出了贡献，并拓宽了研究人员在神经可塑性、心理学和大脑布线等概念上的思考。期待该领域有更多的好消息传来。大家都在看
药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息
▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
参考资料：
[1] Reardon S. Psychedelic treatments are speeding towards approval - but no one knows how they work. Nature. 2023 Nov;623(7985):22-24. doi: 10.1038/d41586-023-03334-6. PMID: 37914950.
[2] US could soon approve MDMA therapy — opening an era of psychedelic medicine. Retrieved April 20, 2023, from https://www.nature.com/articles/d41586-023-01296-3
[3] Psychedelics Poised for the Therapeutic Mainstream. Retrieved November 9, 2023, from https://www.biospace.com/article/psychedelics-poised-for-the-therapeutic-mainstream/?keywords=MDMA
[4] Companies Bank on Psychedelics as Treatments for Mental Health Disorders. Retrieved November 9, 2023, from https://www.biospace.com/article/companies-bank-on-psychedelics-as-treatments-for-mental-health-disorders-/
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。