大脑白质结构的老化（基于大数据）
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摘要：定量计算大脑连接的微观特性，对于理解正常老化和疾病至关重要。本研究共测量了3513名健康被试（年龄在44.64-77.12岁之间）的大脑白质MRI数据（数据来源于UK Biobank），使用传统的水分子扩散以及最新的神经突分散和密度成像方法，得到与年龄密切相关的白质微观结构。其中平均扩散率（Mean diffusivity）对年龄最敏感，丘脑辐射和关联纤维中与年龄存在最强的负相关。大脑不同纤维束间的白质微观结构随年龄增长关联程度增加，这可能反映了与年龄相关的系统性有害影响。 本研究也报告了一些新的结果：包括年龄与大脑半球和性别的关联，以及比较MRI体积分析。这种大样本结果提供了人类大脑中主要白质束与年龄关联最广泛的特征。
背景介绍
了解大脑老化，需要准确地描述大脑白质微观结构如何随年龄变化以及哪些白质发生变化。白质变化与老化具有密切关联：晚年认知能力下降部分原因在于皮质连接下降、加工连接通路微观结构的恶化以至于信息传输效率下降。dMRI是一项不具侵害性的方法，能够帮助研究者了解活体大脑白质的微观结果。
在过去的研究结果中，大脑白质束的年龄效应和大脑半球与生物性别之间关系的轨迹以及空间分布，是不一致的。传统的测量方法有FA（fractional anisotropy，各向异性：水分子扩散相干性）、MD（mean diffusivity，平均扩散率：水分子扩散程度）；神经突定向弥散和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）是一种最新的测量方法，它能够测量神经突密度（细胞内间隔，intra-cellular volume fraction，ICVF）、细胞外水扩散（各向同性的体积分数，isotropic volume fraction，ISOVF）以及纤维束复杂性（OD）。
研究者关注以下几个问题：
（1）大脑不同白质纤维束的分散特性存在相关，对潜在的全脑白质扩散因子进行分析。
（2）根据去分化的假设：随着年龄的增长，全脑纤维束间共变性更高，大脑不同区域间完整水平改变导致系统层面生理功能的退化。因此研究者希望寻找大从中年到老年白质纤维结构去分化的证据。
研究方法
数据来源于UK Biobank（http://www.ukbiobank.ac.uk），并选取27个主要白质纤维束，如图1所示，根据年龄、性别和大脑半球分析这些白质纤维的差异，对上述五种水分子扩散测量方法（FA, MD, ICVF, ISOVF and OD）均进行了分析，以及轴向的和径向的扩散系数（λax、λrad）、扩散张量（diffusion tensor mode，MO）进行补充分析，得到对年龄最敏感的生物标记物和纤维束。并且探究了纤维束扩散特性是否在年级更大的人中更加相关（去分化）。
图1 感兴趣的白质纤维束
研究结果
与年龄、大脑半球和性别有关的纤维束
随着年龄的增加，大部分纤维束水分子扩散相干性降低（FA; b≥-0.275）、神经突密度降低（ICVF; b≥-0.382）、纤维束复杂性降低（OD; b≥-0.277）、水扩散程度增加（(MD; b≤0.496）以及细胞外水分子扩散程度增加（ISOVF; b≤0.343），这些意味着随着年龄的增长，白质微观结果呈现出越来越糟糕的状况。此外，除FA和MO外，其余测量参数随时间变化关系呈现非线性（具体参见图2-图4）。
图2 与年龄相关的白质纤维束微观结构
密度图表明数据点重叠的程度（更暗）；黑线表示五个微观结构测量中的线性或二次回归线（灰色95％CI）。蓝色：FA; 绿色，MD; 红色，细胞内体积分数; 紫色，ISOVF; 橙色，OD。从上到下依次是：扣带回灰质，扣带回海马旁回， IFOF：下枕骨束，ILF，下纵束; SLF，上纵束。
图3 与年龄相关的丘脑和胼胝体纤维的微观结构
由上到下分别是前丘脑辐射（ATR），上丘脑辐射（STR），后丘脑辐射（PTR）， 胼胝体辐射线枕部（Forceps major）以及胼胝体辐射线额部（forceps minor ）。
图4 与年龄相关的感觉投射纤维的微观结构
以下纤维束随年龄发生显著变化：下额枕束（inferior fronto-occipital fasciculus, IFOF），下纵束（inferior longitudinal fasciculus, ILF），上纵束（SLF）和钩状束（Uncinate），丘脑辐射（前丘脑辐射（ATR），上丘脑辐射（STR）和后丘脑辐射（PTR））以及胼胝体辐射线额部（forceps minor , FMin），如图5所示。在这些与年龄显著相关的纤维束中，MD（平均扩散率）在所有参数中呈现出最强的年龄相关（如图5所示）。
图5 年龄与平均扩散率（MD）之间的相关
除了与年龄的关系，同时也发现了左脑比右脑在某些参数上表现更好，进而推断左脑比右脑具有更健康的微观结构：如更高的FA、更低的ISOVF、MD。此外，男性的呈现出一致更高的FA值，女性呈现出一致更高的OD值（见图6）。
图6 扩散参数与年龄、性别以及大脑半球之间的相关关系
白质微观结构的普遍因子
研究者接下来测量是否存在一个潜在的因子能够解释纤维束间的大部分变异。因此，检验是否存在一个既定的微观结构测量方法与所有纤维束正相关，并且能否用一个潜在因子指出这种普遍的差异。在所有白质生物标志物中（除了MO），所有纤维束的参数均正相关，例如，一个纤维束FA值很高，该被试其他纤维束FA也倾向于很高。FA、MD、ICVF和ISOVF，是解释纤维束间变异的较强单个因子（具体参见图7）。
图7 对于每个潜在因子纤维去分化热图随着年龄组的变化
较高的纤维间相关由橙色和红色表示，蓝色和绿色表示较低的相关量级
与年龄相关的潜在因子如图8所示，FA、ICVF、OD在年龄更大的被试中更低，FA、ICVF呈现出接近线性的下家，而OD呈现出在60岁左右的下降，MD、λax、λrad以及ISOVF从45岁后大量地增加。
图8 能够较好解释随时间变异的白质微观结构一般因子
（a）探索性因子分析，显示每个白质纤维束测量的因子数量特征值。
（b）五种dMRI生物标志物中，每一种的白质微观结构作为第一（潜在）因子随年龄变化的轨迹。
（c）白质微观结构的年龄去分化。年龄轨迹为能够由每个纤维束测量中一般因子解释的总方差所占比例。
总结
这种大规模的单扫描脑成像样本提供了对人类大脑从中年到老年老化的清晰见解。在这项研究中，研究者找到并量化了白质束中与年龄相关的差异；提供了对衰老反应敏感的扩散生物标志物；证明特定区域的个体间差异随着年龄变得不那么具体；并发现对老化过程建模最好使用纤维束共享的特征。在老年大脑中，发现了支持与年龄相关的大脑连接退化的证据，特别是在丘脑和关联区。从另一个意义上说，老年人的大脑越来越紧密，随着年龄的增长而失去了一些个性。这些发现为进一步探索大脑和认知衰老的风险因素和机制提供了可靠的基础。
参考文献
Cox, S. R., Ritchie, S. J., Tucker-Drob, E. M., Liewald, D. C., Hagenaars, S. P., Davies, G., … Deary, I. J. (2016). Ageing and brain white matter structure in 3,513 UK Biobank participants. Nature Communications, 7(1), 13629.
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