PLOS Biology: fMRI中可靠识别个体同源功能区域的方法，有助于改善研究结果。
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文章简介
没有两个人是完全一样的，大脑功能区域的大小、形状、位置和连接模式在个体之间显著变化。虽然功能组织的个体差异得到了充分认识，但迄今为止，功能性神经影像学研究的标准程序仍然是将不同被试的数据与名义上的“平均”大脑进行配准。在该研究中，研究者开发了一种可靠地识别每个个体中同源功能区域的方法，并证明基于这些同源功能区的比对数据可以显著改善静息状态功能连接、任务fMRI激活和脑-行为关联的研究结果。此外，研究者发现脑功能区域的大小、位置和连接性的个体差异是可分离的，并且每个都可以在解释人类行为时提供非冗余信息。
研究背景
在fMRI研究中，比较被试或群体之间的功能特征需要将个体大脑形态数据将与“平均大脑”进行配准，越来越多的人认识到，个体差异不仅存在于宏观和微观的大脑解剖学结构中，而且存在于功能系统的组织中，例如，不同被试大脑的大小、形态、位置以及功能连接模式。根据宏观解剖学结构进行被试间配准，这项标准程序并不能很好地建立被试间功能上的关联，也会模糊掉被试水平以及组水平的重要生物学信号，尤其是在功能连接网络的分析中。
基于同源功能区域对被试数据进行配准的方法有望改善网络中功能信号的特异性，并将导致组分析中的统计功效增加。在这里，研究者使用人类连接组项目（HCP）提供的大规模静息状态和任务-fMRI数据验证该假设，并系统地评估了个体特异性功能区域如何有益于功能连接和任务诱发激活的组分析，反过来促进了大脑-行为关联的发现。
研究方法
数据：HCP数据，共677名被试（其中375名女性，年龄在22-35岁之间）。
预处理：
“ICA-FIX”去噪，HCP数据已经使用FSL（FMRIB软件库）、FreeSurfer和Connectome Workbench的命令行功能进行预处理。将每个被试预处理的静息态fMRI数据重新采样到标准皮质表面网格（fs_LR 32k网格）。研究报道认为ICA-FIX方法未能完全消除全局生理噪声和与运动相关的伪影，额外对静息状态fMRI进行如下处理：（1）将每个顶点的静息态fMRI时间序列归一化为零均值和单位方差; （2）线性去除和带通滤波（0.01-0.08 Hz）; （3）消除12个头部运动参数和全脑信号; （4）对32k fs_LR表面使用高斯平滑核（sigma = 2.55 mm）平滑。任务-fMRI数据已由HCP在fs_LR 32k表面上进行预处理和分析，不对任务态fMRI数据进行任何其他处理。
群体水平的功能地图集：
使用来自1,000名健康受试者的数据获得包括18个皮质网络的群体水平功能地图集。最初的地图集由17个网络组成，并进一步划分为114个不连续的ROI（感兴趣区）。并使用手部运动任务定义手感觉运动区域并与其他区域分离，总共产生116个ROI。这些群体水平的皮质ROI用作功能模板，并且在每个个体受试者中鉴定同源ROI。
确定个体的功能ROI
step 1：
使用研究者之前的工作中描述的迭代分组方法，在个体被试中绘制皮层功能网络。该算法最初由来自1,000名健康受试者的组水平功能网络地图集引导。然而，图谱对个体大脑分割的影响对于每个被试或每个大脑区域并不相同，因此基于个体间变异性的已知分布和特定受试者中的SNR分布进行灵活调整。随着迭代的进行，基于组水平信息的影响逐渐减小，最终的地图集完全由个体主体的数据驱动。 具体算法参见（Wang D, Buckner RL, Fox MD, Holt DJ, Holmes AJ, Stoecklein S, et al. Parcellating cortical functional networks in individuals. Nat Neurosci. 2015; 18(12):1853–60. https://doi.org/10.1038/nn.4164 PMID:26551545）
step 2：
使用聚类算法（Connectome Workbench中的wb_command“metric-finds-clusters”）将源自步骤1的各个被试的皮层网络分割成离散的“补丁”。为了最小化噪声和匹配成本的影响，使用高斯核函数（sigma = 1 mm）对表面上的每个皮层网络进行空间平滑，平滑仅影响下面描述的模板匹配过程，一旦识别出同源ROI，就将原始未平滑区域用于后续分析。
step 3：
将被试个体的离散‘“补丁”与从群体水平地图集中提取的116个皮质ROI相匹配，用于指导个体被试网络的搜索。针对每个皮层网络执行模板匹配过程，确保来自一个网络的ROI不与来自不同网络的ROI匹配。研究者的假设是，群体水平ROI应该粗略地代表来自不同个体的同源ROI的中心。因此，为了匹配个人的ROI，我们使用群体水平ROI作为公共参考。详细识别原则参见原文。
研究结果
识别个体的共同功能区域
每个个体均可以识别116个ROI中的大多数。在677名受试者中，在所有受试者中发现了92个同源ROI，这些ROI覆盖了皮质区域的85.6％±1.5％，如下图A所示。使用同一被试不同时间的两次扫描数据，进行同源ROI识别，结果表现出较高的相似性，平均Dice系数为69.8％±12.9％，如下图B所示。对于基底额叶和颞区的ROI，测试-重测可靠性相对较低，这更易于出现MRI易感性伪影。重要的是，个体特异的ROI在大小、形状和位置方面表现出显著的被试间差异，如下图C所示。
图1 同源功能ROI在被试个体间被识别
A 从HCP数据中检测到群体水平地图集116ROI的概率；
B 116个功能ROI的被试内重测信度值；
C 随机选择的3个被试中，提取到的颞顶联合区（TPJ）中的ROI。以TPJ为例，是因为它由属于不同功能网络的多个小“补丁”组成。
功能区域的大小、位置以及连通性之间的个体间变异
以前的研究已经反复证明，功能连接在个体中变化很大，特别是在高级认知相关领域，并且连通性差异可能与认知能力或行为的个体差异有关。在ROI内的所有顶点上对预处理的BOLD信号求平均来计算该ROI的平均信号，在677被试中，基于顶点的功能连接图的被试间变异性如下图A所示；ROI大小的变异性如下图B所示；ROI位置的变异性如下图C所示；ROI间功能连接变异性如下图D所示。
图2 顶点功能连接图谱的被试间变异性与功能区域位置变异的相关
A 在每个顶点量化静息态功能连接的被试变异性。联合皮层显示出比视觉和运动感觉皮质更强的被试间变异性；
B 对于116个ROI大小进行被试间变异性量化，并且变异性图显示出与顶点连通性的变异性存在中度相关（r = 0.26）；
C 对每个ROI位置的被试间变异性进行量化，并显示出与顶点连通性的可变性的强相关性（r = 0.49）；
D 量化了各个特异性ROI之间连通性的被试间变异性，并显示出与顶点连通性变化的强相关性（r = 0.55）。
功能解剖上的个体差异预测任务诱发激活的个体差异
皮质功能解剖中的被试间变异与任务诱发激活中的被试间变异性显著相关（如下图3，对于七个任务组合，r = 0.28，p <0.001，除了运动任务之外的所有个别任务，p <0.05），换句话说，具有相似的功能区域皮质分布的个体更倾向于显示出相似的任务激活。
图3 皮质功能解剖的被试间变异性与任务诱发激活中的被试间变异性的相关
皮质功能解剖结构中的被试间变异性通过两个被试的功能性ROI空间分布的距离来计算（即，用1减去Dice系数）。类似地，任务诱发激活中的被试间变异性为两个被试的皮质激活模式之间的“距离”（即，1减去两个激活图之间的空间相关性）。
对齐各被试的功能区域可以改善组水平任务-fMRI的统计结果
首先使用一般线性模型在每个个体的皮质表面上估计任务激活图，然后在每个ROI将激活值（β值）平均。进而，被试的全脑激活模式由这些ROI中的激活值表示，通过计算激活模式的相关性来评估两个被试之间的相似性，如图4A所示。并且发现，使用这种基于个体特异ROI的方法，得到的任务激活模式更相似，相比于使用组水平的地图集，如Yeo's atlas、Glasser’s atlas等，与一些跨被试的算法相比也同样效果更佳，如MSMAll等，如下图B所示。改变被试间配准方式会导致组水平统计效力的提高，如下图CD所示。
图4 在个体被试间配准功能区域能够改善组水平任务态fMRI分析结果
A 成对被试之间任务激活的相似性。对于每个被试，在每个ROI内平均任务激活值（β值）；因此，全脑激活模式由ROI中的激活表示。通过将这些ROI中的激活模式相关来估计两个被试之间的相似性；
B 条形图显示了通过不同方法估计的语言和工作记忆任务中平均被试间相似性值；
C 分别在被试数量为20，30，40，50，677时，个体特异性ROI和基于地图集的ROI计算平均激活，组水平的统计结果；
D 使用基于个体的ROI（相比于基于地图集的ROI）任务相关区域被更好地探测到。
基于个体特异的ROI之间的功能连接性比基于图集的ROI之间的连通性能够更好地预测流体智能（gF）
A 基于个体特异的ROI之间的连通性值来预测流体智力（gF）；
C 基于Yeo's地图集的ROI之间的连通性值来预测流体智力（gF）；
B 有助于预测的ROI之间的连接。从18个网络中提取了92个同源ROI，由车轮上的矩形表示。ROI根据18个网络进行颜色编码，18个功能网络的组级映射由在车轮外的皮质表面展示。来自18个网络的ROI可以根据7个经过充分研究的规范网络进行分组，最能够预测gF的25个ROI对由车轮中的粗线表示。与gF分数正相关的连接以红色显示，与gF分数负相关的连接以蓝色显示。参与预测连接的区域也在大脑皮层表面进行展示（最底行），暖色表示连通性和gF之间的正相关，冷色表示连通性和gF之间的负相关；
D 基于Yeo's地图集有助于gF预测的ROI有26个。
个体特异的ROI的大小、位置和功能连接性为预测gF提供了补充信息
图6 个体特异ROI的地形可以预测gF（A-D分别是 ROI的大小、位置、大小&位置、功能连接&大小&位置）
总结
在被试中定位同源功能区域可以有益于静息状态功能连接、任务激活和脑-行为相关等众多研究。
参考文献（阅读原文获取）
Li M, Wang D, Ren J, Langs G, Stoecklein S, et al. (2019) Performing group-level functional image analyses based on homologous functional regions mapped in individuals. PLOS Biology 17(3): e2007032. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2007032
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