T-DM1中国获批，针对HER2突变的靶向治疗

近日，罗氏制药中国宣布，国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛莱® （英文商品名：Kadcyla®，又称T-DM1，通用名：恩美曲妥珠单抗），单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。作为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物（ADC），同时也是中国第一个HER2靶向ADC产品，此次赫赛莱®的获批，丰富了我国HER2阳性乳腺癌患者在新辅助治疗手术后仍有残存病灶强化辅助治疗的选择，让这部分高危复发风险的患者离治愈更近一步。

Kadcyla虽然早在2013年2月就获得美国FDA首次批准，但是此次在中国获批的适应症于2019年5月和2019年12月分别被美国FDA和欧盟EMA批准，实现了中国和欧盟国家同步批准，为中国的HER2阳性早期乳腺癌患者提供了新的选择方案，也让接受新辅助抗HER2靶向治疗后疗效欠佳的中国患者有条件第一时间用上国际创新药品。

生物导弹“T-DM1”

所谓抗体偶联药物，是通过一个化学链接，将具有生物活性的小分子药物连接到大分子的单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。

恩美曲妥珠单抗T-DM1是将经典的抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成，具有“生物导弹”靶向肿瘤细胞的杀伤特点，可向HER2阳性癌细胞直接递送强效化疗药物。也就是说，既可以充分发挥靶向药物的作用，又能进行化疗杀伤作用，并可同时限制健康组织免受其害。 

乳腺癌治疗

乳腺癌发病率已跃居为中国女性恶性肿瘤的第一位，而且还在增长。HER2阳性过表达的乳腺癌比例占到20%到30%，这种肿瘤组织细胞增生较快，导致病情发展迅速，预后差，容易复发，属于特别难治的人群。过去20年，随着多个抗HER2靶向药物上市，HER2阳性乳腺癌已经跻身治疗效果较好的恶性肿瘤。研究显示，近75%的HER2阳性早期乳腺癌已经走向治愈，HER2阳性晚期乳腺癌的生存期也不断延长。 

适应症

恩美曲妥珠单抗T-DM1此次获批的适应症是接受新辅助治疗后仍有残存病灶（non-pCR,非病理性完全缓解）的HER2阳性早期患者的辅助治疗。研究证实，对于这部分患者，T-DM1可以进一步降低50%的疾病复发及死亡风险，意味着这部分具有高危复发风险的患者离治愈又近了一大步。在国外，T-DM1应用于Her2阳性晚期乳腺癌的二线及以后治疗，也显示出明显的生存期优势。

肺 癌

HER2的致癌性激活可由HER2蛋白过表达、基因扩增或基因突变引起，能在多种恶性肿瘤中发生，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和胰腺癌。HER2突变在NSCLC中以酪氨酸激酶域的18-21外显子多见，发生率约为2%-4%，而在EGFR/ALK/ROS1均阴性的NSCLC中，突变率高达6.7%。HER2突变型NSCLC的临床特征为女性、非吸烟和肺腺癌较多见，通常不与其它驱动基因变异(EGFR/ALK)同时出现。中国人群HER2突变频率约2.4％~5.94％，略高于高加索人群。一项来自东亚人群的大样本研究提示，非吸烟肺腺癌患者的HER2突变频率约为4%。

HER2突变型IV期NSCLC患者的中位总生存时间仅为1.6-1.9年，临床用于治疗HER2突变型NSCLC 的药物疗效有限。目前临床报道治疗HER2突变型NSCLC的有效药物包括：T-DM1、吡咯替尼、波奇替尼、曲妥珠单抗和阿法替尼等。2018年NCCN-NSCLC指南因曲妥珠单抗和阿法替尼的疗效较低而取消了对它们的治疗推荐。2019年NCCN-NSCLC指南V2版更新推荐T-DM1（2A级证据）用于治疗HER2突变型NSCLC。2019V3版NCCN NSCLC指南仅推荐T-DM1用于HER2突变型NSCLC治疗，基于一项II期篮式临床试验结果：该研究中患者的疾病部分缓解率为44％，中位无疾病进展时间（PFS）为5个月。