肺癌丨精准医疗，针对HER2突变的靶向治疗
从目前的临床实践应用来看，肺癌中的主要基因变异包括：EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS（点击阅读）等。今天我们分享HER2基因突变患者的靶向治疗。
人表皮生长因子受体2 (HER2)是受体酪氨酸激酶（RTK）的重要成员之一，其它还包括EGFR（HER1）、HER3和HER4。HER2受体通过与其他ERBB家族受体形成同源或异源二聚体而被激活，尤其与EGFR的异二聚体最稳定，因此，能够导致EGFR信号传导增强，促进肿瘤细胞不断分化、增殖和转移。HER2的致癌性激活可由HER2蛋白过表达、基因扩增或基因突变引起，能在多种恶性肿瘤中发生，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和胰腺癌。目前，HER2突变在肺癌中的产生机制仍不明确，HER2突变型IV期NSCLC患者的中位总生存时间仅为1.6-1.9年，临床用于治疗HER2突变型NSCLC 的药物疗效有限。
HER2突变在NSCLC中以酪氨酸激酶域的18-21外显子多见，发生率约为2%-4%，而在EGFR/ALK/ROS1均阴性的NSCLC中，突变率高达6.7%。HER2突变型NSCLC的临床特征为女性、非吸烟和肺腺癌较多见，通常不与其它驱动基因变异(EGFR/ALK)同时出现。中国人群HER2突变频率约2.4％~5.94％，略高于高加索人群。一项来自东亚人群的大样本研究提示，非吸烟肺腺癌患者的HER2突变频率约为4%。
←doi: 10.21037/tlcr.2018.05.14.
↓doi: 10.1634/theoncologist.2018-0572.
在我国与西方人群的基因变异谱比对研究中，结果显示HER2基因的单核苷酸变异（SNV）频率分别为2% 和0.8%，插入/缺失（indel）频率分别为2.2%和2.6%。HER2 20外显子的插入突变为主要突变类型，以p.A775_G776insYVMA多见，还包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和点突变p.L755S、p.G776C和p.V777L。近期一项来自韩国的研究显示8.1%肺腺癌患者仅携带HER2突变驱动基因，此外，HER2的20外显子突变中以c.2326_2327insTGT最常见（48.3%) 。
doi:10.1038/nature25475
虽然NSCLC中HER2基因突变频率相对较低，但是其肺癌驱动机制明确且部分靶向治疗有效，临床常规已将其作为一线治疗IV期NSCLC的有效靶点进行筛查。目前HER2突变的检测方法以Sanger测序或二代测序（next generation sequencing ,NGS）为主。以下就相关治疗药物和研究数据进行简述。
来自欧洲七国的多个研究中心回顾了101名HER2基因突变肺腺癌患者的治疗结果，分析了不同治疗方案的有效性，研究数据显示出化疗作为全身治疗的基础地位，同时HER2靶向药曲妥珠单抗「或可」在与传统化疗结合中使患者收益。此外，虽然有研究局限，但在无替代治疗方案的情况下，也可尝试HER2小分子抑制物。
DOI: 10.1093/annonc/mdv573
不同治疗方案对HER2突变的NSCLC患者疾病和生存影响
目前临床报道治疗HER2突变型NSCLC的有效药物包括：T-DM1、吡咯替尼、波奇替尼、曲妥珠单抗和阿法替尼等。2018年NCCN-NSCLC指南因曲妥珠单抗和阿法替尼的疗效较低而取消了对它们的治疗推荐。2019年NCCN-NSCLC指南V2版更新推荐T-DM1（2A级证据）用于治疗HER2突变型NSCLC。
T-DM1是罗氏公司的一款抗体-药物偶联物（ADCs），它的形状奇怪，像是肿瘤药物里的狮身人面。一头是靶向HER2的单抗—曲妥珠单抗，更为熟知的名字叫赫赛汀；另外一头是一种古老的化疗药—美登素（这是一个抑制微管聚集的化疗药，有点类似于长春新碱或者紫杉醇）。美登素静脉使用副作用太大，临床上基本不用。但是通过高超的分子设计，形成抗体耦连结构，让它在肿瘤细胞上局部释放，可以发挥很好的抗癌效果。
指南推荐：2019V3版NCCN NSCLC指南仅推荐T-DM1用于HER2突变型NSCLC治疗，主要基于一项II期篮式临床试验结果。该研究中患者的疾病部分缓解率为44％，中位无疾病进展时间（PFS）为5个月。
用法与用量：静脉滴注3.6 mg/kg，每21天为1周期，不能静推，首次静滴时间为90分钟，滴注期间及滴注后至少90分钟内应观察患者是否出现发热、寒战或其他反应，如首次滴注耐受良好，则之后滴注时间为30分钟，滴注期间及滴注后至少30分钟内应进行观察。
药物不良反应：较轻（1-2级），包括输液反应、血小板减少症和转氨酶，无治疗相关的死亡病例报告；全部18例患者具有均为肺腺癌、非吸烟者和女性为主（72％）的临床特点。
马来酸吡咯替尼片（通用名Pyrotinib，商品名：艾瑞妮）是我国恒瑞医药研发的小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂（靶点包括EGFR、HER2和HER4），与胞内激酶区ATP结合位点共价结合，全面阻断HER家族同异源二聚体的形成，抑制肿瘤细胞生长并可透过血脑屏障。
01
前期体内外实验
吡咯替尼具有抑制HER2 20外显子突变非小细胞肺癌活性的作用，吡咯替尼在HER2-20外显子A775_G776YVMA插入突变肺腺癌类器官（organoids）模型和人源肿瘤异种移植（PDX）模型实验中的抗瘤活性显著优于T-DM1和阿法替尼。
02
临床试验（NCT02535507）
2015年7月至2016年9月，共15例晚期HER2突变NSCLC患者接受吡咯替尼治疗，400mg每天一次，其中10例为HER2 A 775_G776 YVMA插入突变。客观缓解率（ORR）为53.3%，中位PFS为6.4个月，中位疾病缓解时间（DOR）为 7.2个月。DOI: 10.1093/annonc/mdy542
03
后续临床研究
今年ASCO会议公布的一项单臂、开放标签的多中心II期临床研究，入组60例HER2外显子20突变（中心实验室确认）且既往接受过至少一种含铂方案化疗的IIIB（5%）和IV期（95%）NSCLC患者，实际入组58%患者既往经至少2种不同化疗方案治疗。入组患者接受吡咯替尼 400 mg/d，连续给药至PD或不耐受毒性的发生。结果提示吡咯替尼的ORR为31.7%（95% CI 20.3%，45.0%），中位DOR为7个月（95% CI 5.5，11.0），中位PFS为6.8个月（95% CI 4.1，8.3）。3级治疗相关不良事件发生率为26.7%，主要不良事件为腹泻（20%），1例患者出现4级γ-谷氨酰转移酶升高。上述研究结果初步验证了吡咯替尼作为单药治疗HER2 20外显子突变NSCLC患者的疗效与安全性。
波奇替尼是一种新型的口服不可逆泛HER抑制剂，能够与靶蛋白共价结合，对EGFR/HER2/HER4信号通路均有抑制作用。在细胞系和异种移植模型的临床前研究中，波奇替尼比其它EGFR-TKI(厄洛替尼、拉帕替尼和阿法替尼)更能有效地抑制EGFR，对EGFR获得性耐药突变(T790M)、T790M与EGFR p.L858R双突变和野生型EGFR、HER2和HER4均有抑制作用。HER2与EGFR相似，发生20外显子突变时往往表现为对TKI小分子药物的原发耐药，一项相关II期临床研究中，波奇替尼16mg/d治疗既往经治的HER2外显子20突变NSCLC（12例）患者8周时的ORR和DCR分别为50%（95% CI 21.1-78.9）和83%，不良反应谱与EGFR外显子20突变NSCLC患者基本相似，约60%患者出现大于3级不良反应事件，以皮疹和腹泻症状最常见，除了1例患者出现治疗相关性5级肺炎不良反应。因此，前期研究提示波奇替尼治疗HER2突变型NSCLC可能有效，但是治疗相关毒性较明显，如腹泻、皮疹、粘膜炎或恶心，但是如果毒性能够得到合理控制，波奇替尼仍有潜力成为有效靶向HER2的治疗药物。
曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种单克隆抗体，靶向HER2 的胞外段IV受体，既往研究显示单药治疗HER2突变型肺癌疗效欠佳，联合化疗的疗效差异较大，可能与多数研究治疗前未行HER2突变状态检测有关。作为二代EGFR-TKI的阿法替尼（afatinib）也是一种有效且不可逆的泛HER抑制剂，临床总有效率约18.2%，PFS为3.9个月；达克替尼（dacomitinib）的临床有效率为12%，20外显子插入突变患者的中位总生存率约9个月。靶向HER2的小分子TKI来那替尼与mTOR抑制剂依维莫司联合治疗HER2突变型NSCLC的I期临床研究也显示出一定疗效。
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