写意人物丨陆舜教授：从PI的角度看中国创新药的发展
陆舜教授：沃利替尼有望成为首个代表中国走向全球的肺癌靶向创新药物
好消息！纳武利尤单抗240mg固定剂量、30分钟输注安全可靠，对EGFR突变/HBV感染患者也具有抗肿瘤活性！
近日，美国癌症研究协会（AACR）年会公布了纳武利尤单抗在亚裔（中国为主）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的IIIB期研究CheckMate-870的研究结果，为国内NSCLC患者的免疫治疗带来新的循证医学证据。对此，e药安全小编有幸邀请到CheckMate-870中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授，对试验设计及研究结果进行解读。该研究得出了纳武利尤单抗治疗中国NSCLC患者的四项结论：首次大样本证实纳武利尤单抗在中国真实世界治疗中安全可靠，与既往国内外关键性临床研究结果一致；
纳武利尤单抗240mg固定剂量、30分钟输注在中国人群的安全性良好，与3mg/kg、60分钟输注给药方式一致；
纳武利尤单抗治疗乙肝病毒（HBV）感染人群的安全性良好，同样具有抗肿瘤活性；
纳武利尤单抗对在中国高发的EGFR突变患者治疗同样具抗肿瘤活性。
CheckMate-870是一项开放标签的IIIB期临床研究，纳入了既往接受过1-2线系统性治疗后进展的晚期NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）患者，接受PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）240mg、30分钟静脉输注（2周一次）作为二线/三线治疗。该研究旨在评估纳武利尤单抗在中国真实世界中的疗效及安全性，共入组了400例亚裔患者，其中中国人群占了394例。结合国内肺癌患者的发病特点，研究纳入了17例HBV感染患者（HBV DNA＜500 IU/ml），以及部分EGFR突变（34例）和ALK融合（10例）患者，这些EGFR/ALK阳性患者既往均接受过包括靶向治疗及化疗在内的两项系统治疗。CheckMate-870的主要研究终点为非HBV感染患者的高级别（3-5级）治疗相关选择性不良反应（AEs）的发生率。其次要研究终点包括：HBV感染患者3-5级治疗相关选择性AEs发生率，所有患者的安全性，以及包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）等疗效指标在不同亚组人群（组织学类型、PD-L1表达、HBV感染、EGFR突变）中的有效性。对于该研究设计，陆舜教授提到，CheckMate-078研究的入组条件有一些限制，比如排除了乙肝感染及EGFR/ALK阳性患者。CheckMate-870的研究设计则进行了以下三点考虑：①中国实际上是个乙肝高发国家，在中国肺癌患者中约有10%-14%曾经感染过乙肝病毒。基于此，CheckMate-870研究探讨了免疫治疗对于这部分患者是否安全。②中国肺癌患者EGFR突变高发，而CheckMate-078研究中排除了这部分患者，因此在CheckMate-870研究中纳入了这些人群以评估纳武利尤单抗的疗效。③随着对纳武利尤单抗理解的加深，临床医生意识到30分钟固定剂量输注可能也是安全有效的，并且美国也已经批准了固定剂量的给药方式，因此在CheckMate-870中设计了这种给药方式，来评估其疗效及安全性。
240mg（30分钟）给药方式安全可靠，对EGFR/HBV患者同样具有抗肿瘤活性CheckMate-870研究结果显示，中位随访时间为9.6个月时，总人群的6个月OS率为75%（95% CI：70-79%），ORR为15.5%，中位PFS为3.7个月。在所有患者中，3-4级治疗相关AEs发生率为12.8%，3-4级治疗相关AEs导致的停药率为2.0%。该研究提示，纳武利尤单抗240mg固定剂量（30分钟输注）给药方式与既往CheckMate-078 研究中3mg/kg（60分钟输注）给药的安全性及疗效都相似，未发现新的安全性信号。表1. CheckMate-870研究的安全性信息汇总图2. CheckMate-870研究的总人群OS曲线对此，陆舜教授表示：“原先纳武利尤单抗的给药方式是按照3mg/kg使用，随后在美国获批了固定剂量给药。若按照体重计算给药，对药物包装的要求及给药流程都比较复杂。另外，在美国的一项对比研究中发现，纳武利尤单抗固定剂量与按体重计算给药的实际剂量变化并不是太大，这也是CheckMate-870研究的一个重点内容。实际上，中国患者的体型可能较美国患者更小，中位体重在60公斤左右（美国患者在80公斤左右），按照标准3mg/kg体重给药的药物剂量应为180mg（美国患者为240mg）。因此我们需要研究240mg在中国人群是否安全有效，而CheckMate-870研究结果告诉我们，虽然与CheckMate-078研究相比药物剂量略为增多，但是没观察到新的安全性问题，且疗效也与之相当。”在非HBV感染患者中，最常见的3-4级治疗相关选择性AEs主要为肝脏（2.3%）、皮肤（1.6%）、肺（1.0%）和内分泌（0.8%），未出现5级AEs。在HBV感染患者中，3-5级治疗相关选择性AEs发生率为0%。在疗效方面，HBV感染患者与非HBV感染患者的ORR相似，分别为17.6%和15.4%。该研究结果提示，纳武利尤单抗可以安全且有效地运用在中国这类特殊人群的治疗中。表2. CheckMate-870研究的治疗相关选择性不良反应汇总陆舜教授谈到：“我们非常关心纳武利尤单抗对乙肝感染患者的安全性，因此研究中纳入了HBV DNA＜500 UI/ml病毒控制较稳定的患者。结果发现，在使用抗病毒药物的控制下，使用纳武利尤单抗的疗效及安全性并没有受到明显的影响。”在EGFR突变的亚组分析中，这类患者后线使用纳武利尤单抗治疗的ORR为14.7%，与非EGFR突变患者的疗效（ORR为14.2%）相似。该研究结果意味着，EGFR突变患者在既往靶向及化疗治疗失败后，可将纳武利尤单抗治疗作为治疗选择。对于EGFR突变亚组结果，陆舜教授指出，从总生存率及ORR等疗效数据结果来看，纳武利尤单抗治疗EGFR突变阳性与阴性患者的效果相当。表3 CheckMate-870研究结果及亚组分析▍实践与试验结果相符，纳武利尤单抗在中国真实世界中的应用有了确凿证据国际研究CheckMate-017/057及中国研究CheckMate-078早已证实了纳武利尤单抗在NSCLC二线治疗有着不可撼动的地位，然而在实际临床使用中，受到患者发病特征、伴随疾病、年龄、基础身体情况等复杂因素影响，药物的疗效与安全性与临床研究结果相比有可能存在一定的差异，因此药物真实世界的研究结果意义重大。CheckMate-870研究结果首次以大样本证实了纳武利尤单抗在真实世界二线/三线治疗中的疗效及安全性。
CheckMate-870给出中国肺癌真实世界免疫治疗的满意答卷根据CheckMate-870研究结果，陆舜教授总结道，该研究为真实世界的研究，因此更能反映真实世界各种患者特征如EGFR突变、乙肝感染、年龄偏高等人群使用纳武利尤单抗的疗效及安全性。该研究作为目前中国纳武利尤单抗二线治疗最大样本的研究，再一次证明了在真实世界人群当中，二线使用纳武利尤单抗的安全性和疗效是确定的。作为中国二线治疗的标准方案，纳武利尤单抗的有效性和安全性已得到多项大型研究及真实世界数据的证实。希望免疫治疗勇往直前，拿下更多治疗证据，造福更多肿瘤患者。Shun Lu, Ying Cheng, Jianying Zhou, et al. Flat-dose nivolumab (NIVO) as second-line (2L) treatment (tx) for Asian patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 870. 2020 AACR.为了推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、闽地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。