膀胱癌首款靶向药丨Erdafitinib数据更新并发表于《N Engl J Med》

美国时间2019年4月12日，FDA加速批准 Balversa (Erdafitinib，厄达替尼) 用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。成为了首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物。¹

▲ Erdafitinib（厄达替尼）

Erdafitinib（厄达替尼）的获批是基于一项2期临床试验 BLC2001 的结果（87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后ORR为32.2%：CR 2.3% + PR 29.9%）^1，2。目前，该试验的更新数据显示出更好的响应率（99名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后ORR为40%：CR 3% + PR 37%），并于2019年7月25日发表在《N Engl J Med》上。³

▲ Erdafitinib在局部进展或转移性UC中的应用（NEJM，IF=70.67）

膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。全球范围内膀胱癌发病情况：发病率位居所有恶性肿瘤第11位，其中男性发病率为 9.0/10万，位列男性恶性肿瘤的第7位；女性为 2.2/10万，位列女性十位之后；死亡率位居所有肿瘤的第十三位，男性及女性死亡率分别为 3.2/10万和 0.9/10万，死亡率位列男性恶性肿瘤第9位。⁴

膀胱癌主要包括尿路上皮（移行细胞）癌、鳞状细胞癌和腺癌，其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90% 以上，膀胱鳞状细胞癌约占3%~7% ；膀胱腺癌比例<2%。

目前，免疫治疗（PD-1/L1）已成为膀胱癌的常规治疗手段，比如：Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab、Pembrolizumab、Nivolumab 可作为以铂类药物为基础的化疗无效后的二线治疗手段，而 Atezolizumab 及 Pembrolizumab 可作为不适合铂类药物为基础的化疗的患者的一线治疗选择。但是在靶向治疗方面一直没有任何起色（主要集中在VEGF，EGFR，MET，VEGFR2等靶点治疗药物的临床试验），直至 Erdafitinib（厄达替尼）的获批，膀胱癌终于迎来了第一款靶向药！

下面，我们一起来了解下发表于《N Engl J Med》上的Erdafitinib关键数据：

▲ Erdafitinib在UC中的应用（NEJM，IF=70.67）

1研究背景

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）编码基因的突变在尿路上皮癌中是比较常见的，这可能与免疫治疗反应不佳有关。Erdafitinib（厄达替尼）是强生旗下杨森（Janssen）和 Astex 合作开发的一款 FGFR1-4 酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性。

2研究方法

BLC2001（NCT02365597）是一项多中心，开放标签的2期临床研究（14个国家26个地区），招募了携带有特定 FGFR突变（至少有一个FGFR3突变或FGFR2/3融合）的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者（本试验允许患者既往接受过免疫治疗）。根据期中分析，研究者将连续用药方案的起始剂量设定为 8mg/d（选定方案组），并在药效学指导下，将剂量增至 9mg/d。

▲ FGFR3突变或FGFR2/3融合信息

检测方法：使用 QIAGEN 的 therascreen^® FGFR RGQ RT-PCR Kit 检测 FFPET 样本中的 RNA。

▲ Qiagen FGFR 检测试剂盒

主要研究终点是 ORR（客观响应率），次要终点包括 PFS（无进展生存期）、DOR（持续响应时间） 和 OS（总生存期）。

3研究结果

在选定方案组中，共有99名患者接受了Erdafitinib（厄达替尼）的五个周期治疗：

① Erdafitinib（厄达替尼）治疗的 ORR为 40%（其中CR 3%，PR 37%）；

② mDOR为 5.6个月（95％CI，4.2-7.2）；

③ 在未接受过化疗组中ORR为42％，在化疗后进展或复发组中 ORR为40％。在22名既往接受免疫治疗的患者中，ORR为59%。

④ 在全身治疗前接受 0,1,2,3和≥4治疗的患者中，ORR分别为36％，38％，38％，60％ 和 50％。

⑤ 仅在淋巴结转移的患者中，ORR为33％。

⑥ 在接受 8mg剂量 的患者中 ORR为34％，在 剂量递增至9mg 的患者中 ORR为49％。

⑦ FGFR3基因突变患者的 ORR为49％，FGFR2/3基因融合患者的 ORR为16％。

▲ 99名接受Erdafitinib治疗患者的抗肿瘤活性数据

⑧ mPFS为 5.5个月，mOS为 13.8个月。

▲ 中位无进展生存期和总体生期

⑨ 所有最常见的不良事件（AEs）为高磷血症（77％），口腔炎（58％），腹泻（51％），口干（46％），食欲减退（38％），味觉异常（37％），疲劳（32％），皮肤干燥（32％），脱发（29％），便秘（28％）和手足综合征（23％）。最常见的≥3级AE包括低钠血症（11％），口腔炎（10％），虚弱（7％），指甲营养不良（6％），手足综合征（5％）和尿路感染（5％） 。AEs导致13％的患者停止治疗。没有与治疗相关的死亡。

4研究结论

携带有特定 FGFR突变 铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，使用 Erdafitinib（厄达替尼）后 ORR 达到 40%。有近一半患者出现了≥3级的不良事件。

FGFR突变或融合的患者对免疫治疗的反应可能比未发生此类变化的患者要小。在此研究中，22例患者中仅有1例（4.5%）有既往免疫治疗反应史，在这22例患者中，59%的患者（13例）在免疫治疗失败后对Erdafitinib（厄达替尼）有响应。

参考文献：

1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-metastatic-bladder-cancer

2. http://www.firstwordpharma.com/node/1634969#axzz5kmtmGZrh

3. Loriot Yohann,Necchi Andrea,Park Se Hoon et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma.[J] .N. Engl. J. Med., 2019, 381: 338-348.

4. 膀胱癌诊疗规范（2018年版）

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