首款实体瘤PI3K抑制剂丨转移性乳腺癌的谬论与事实，从了解PIK3CA开始！

转移性乳腺癌（Metastatic Breast Cancer，MBC）三大谬论与事实：

谬论1：我已经知道我的MBC类型——我不需要知道关于我癌症以外的任何其他事情。

事实1：你的肿瘤中可能有一种叫PIK3CA的突变，可能会影响你的癌症治疗效果。和你的医生谈谈，做个基因检测，了解更多关于你肿瘤中的PIK3CA突变状态。

谬论2：所有的MBC突变都是父母遗传给孩子的，比如遗传BRCA1/2突变。

事实2：PIK3CA突变是随机散发性突变，是不遗传的，这意味着无论你的家族史如何，你的肿瘤都可能有PIK3CA突变。

谬论3：癌症的突变不影响疾病的进程（或疾病的预后）。

事实3：PIK3CA突变与癌症的生长有关，并且与较差的预后有关。

2019年5月24日，FDA批准了诺华公司（Novartis）的PI3K抑制剂Piqray（Alpelisib，BYL719）上市，用于与内分泌疗法氟维司群联用，治疗接受过内分泌疗法后疾病进展、携带PIK3CA基因突变、HR+/HER2-晚期或转移性绝经后妇女和男性乳腺癌患者。值得关注的是，这是全球首款获批上市作用于实体肿瘤的PI3K抑制剂！

▲ Alpelisib（口服片剂），本次获批三个规格分别为50mg,150mg,200mg。

我们需要注意的是，Alpelisib不是全球首款PI3K抑制剂，在它之前，FDA已经批了三款PI3K抑制剂，可是都是针对白血病和淋巴瘤等血液循环系统肿瘤（PI3Kδ亚型）。第四款PI3K抑制剂 Alpelisib 才是真正意义上针对实体肿瘤的首款PI3K抑制剂（PI3Kα亚型）。

▲ 全球已上市的四款PI3K抑制剂药物

PI3K途径中的蛋白质由4个不同的催化亚型组成，分别为：p110α、p110β、p110δ、p110γ。PI3Kα催化亚型（PIK3CA基因编码）对由RAS和RTK介导的PIK3CA突变驱动的肿瘤生长至关重要，与晚期乳腺癌内分泌抵抗密切相关。（PI3Kδ催化亚型主要在血液白细胞中超量表达，与血液系统恶性癌症密切相关）

▲ Alpelisib：针对PI3Kα亚型突变的选择性PI3K抑制剂

Alpelisib是针对PI3Kα亚型突变（又称为PIK3CA突变）的特异性PI3K抑制剂。所以，在携带PIK3CA基因突变的乳腺癌患者中，它可以抑制PI3K通路进而抑制细胞的增殖，同时可以恢复内分泌治疗的敏感性。

1Alpelisib获批的原因？

Alpelisib能够获批，主要还是基于SOLAR-1的研究结果：主要终点分析显示，在PIK3CA突变患者中，Alpelisib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群单药治疗，显著延长患者PFS，mPFS分别为11.0个月和5.7个月，mPFS接近两倍。

SOLAR-1研究共计入组了572例PIK3CA基因突变（或未突变）的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，分为PIK3CA突变组（n=341）和PIK3CA非突变组（n=231），分别接受 Alpelisib+氟维司群，或安慰剂+氟维司群治疗。

▲ SOLAR-1的研究方案

▲ PIK3CA突变组：mPFS 11.0个月 vs 5.7个月

▲ PIK3CA未突变组：mPFS 7.4个月 vs 5.6个月，无显著差异

▲ PIK3CA突变组：对比两组的ORR，可见Alpelisib+氟维司群的ORR显著更优。在可测量病灶的患者中，两组ORR分别为35.7% vs 16.2%；在所有患者中，ORR分别为26.6% vs 12.8%。

2PI3K/AKT/mTOR通路在耐内分泌治疗中的作用

PI3K全称为Phosphatidylinositol 3-kinase（磷脂酰肌醇3-激酶），其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。

PI3K作为信号通路的中继站，上游主要由细胞表面受体激活，如受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体等。下游由激活的p110亚基催化PIP2转化为PIP3，其进一步激活AKT，AKT向多个下游效应器发出信号，包括mTORC1、NF-κB、Bcl-2等等，调节各种生理过程。在多种癌症中，PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的，具有持续活性的Akt可以促进未经调控的细胞增殖，因此减少了肿瘤细胞的凋亡并促进增殖。

▲ PI3K/AKT/mTOR信号通路

PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MAPK信号通路激活是导致内分泌治疗失败的重要原因。雌激素受体信号（ER）通路与生长因子受体信号（GFR）通路之间的串扰被认为是内分泌耐药（抵抗）的主要机制之一。

PIK3CA突变导致内源性Akt表达上调，导致乳腺癌细胞ER表达缺失，使得内分泌治疗失效；相反，抑制PI3K或Akt的活性可增强ER表达以恢复对内分泌治疗的敏感性，可见：PI3K通路活化程度与ER及其基因产物呈负相关。PI3K抑制剂 Alpelisib 针对PIK3CA突变，可诱导ER转录增加，进而使ER信号上调，进而恢复对内分泌治疗的敏感性。

▲ Alpelisib，可使ER信号上调，恢复对内分泌治疗的敏感性

3PIK3CA基因突变发生率？

转移性乳腺癌（MBC）类型，通常由 HR 和 HER2 状态决定，但了解肿瘤的突变状态也很重要，比如PIK3CA。

PIK3CA是HR+/HER2-乳腺癌中（71%）最常见的突变基因，占到40%左右。PIK3CA基因突变与疾病进展、内分泌抵抗以及总体预后不良有关。Alpelisib是针对PIK3CA的基因突变，有助于克服HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌抵抗。

▲ PIK3CA突变占HR+/HER2-乳腺癌患者40%左右

4PIK3CA常见突变及检测

在 Alpelisib 获得批准的同时，FDA还批准了Qiagen的 therascreen^® PIK3CA RGQ PCR Kit 作为其伴随诊断产品，以检测组织和/或液体活检中的PIK3CA突变。液体活检的检测结果为阴性的患者应进行肿瘤活检以进行PIK3CA突变检测。

组织中常见PIK3CA突变类型：在SOLAR-1的研究中，Qiagen的therascreen® PIK3CA RGQ PCR Kit 检测出肿瘤组织中的PIK3CA的突变类型主要有三种，分别为：E542K、E545X和H1047X。其中 H1047X 突变频率最高！

▲ 组织中PIK3CA常见突变类型

血液中常见PIK3CA突变类型：组织中这些PIK3CA的突变类型与2018年 Kuang 等人使用高灵敏度的液滴数字PCR（ddPCR）报道的血液cfDNA中的PIK3CA的突变类型一致，分别为：E542K、E545X和H1047X。其中 H1047X 突变频率最高！

▲ 血液cfDNA中PIK3CA常见突变类型

参考资料：

1.Kuang Y, Siddiqui B, Hu J, et al. Unraveling the clinicopathological features driving the emergence of ESR1 mutations in metastatic breast cancer[J]. NPJ breast cancer, 2018, 4(1): 22.

2.Ippen Franziska M,Alvarez-Breckenridge Christopher A,Kuter Benjamin M et al. The Dual PI3K/mTOR Pathway Inhibitor GDC-0084 Achieves Antitumor Activity in -Mutant Breast Cancer Brain Metastases.[J] .Clin. Cancer Res., 2019, undefined: undefined.

3. Juric D, Janku F, Rodón J, et al. Alpelisib Plus Fulvestrant in PIK3CA-Altered and PIK3CA-Wild-Type Estrogen Receptor–Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2019, 5(2): e184475-e184475.

4. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(20): 1929-1940.

5.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-pi3k-inhibitor-breast-cancer?from=groupmessage&isappinstalled=0

6.https://novartis.gcs-web.com/FDA-approves-Novartis-Piqray-the-first-and-only-treatment-specifically-for-patients-with-a-PIK3CA-mutation-in-HRHER2-advanced-breast-cancer

PIK3CA突变”轻舟-药敏计划”实体瘤丨IPIK3CA突变类器官模型“轻舟-药敏”免费入组公告实体瘤少见变异类器官模型取样操作流程（手术组织和穿刺组织）实体瘤少见变异类器官模型取样操作流程（胸腹水）PIK3CA突变类器官培养援助计划PIK3CA突变目前国内暂没有上市的靶向药物，这也是很多PIK3CA突变患者最困惑的问题。长三角肺癌协作组是国内第一个推出类器官培养和筛选援助的协作组，对入组长三角肺癌协作组相关临床试验出现耐药的患者免费进行类器官培养，寻找下一步用药方案并指导治疗。同样欢迎助力于长三角肺癌协作组相关临床试验开展的国内外新药研究机构前来咨询。

项目联系人

许春伟 微信号：cwxu87

王文娴 微信号：dita0407

PIK3CA项目由项目联系人负责与研究者对接

实体瘤病友交流群，欢迎进群咨询入组事宜→

什么是类器官培养？类器官是近年突破发展的一种体外3D组织培养技术，可以在体外高成功率、快速的培养人的组织细胞，形成保留原器官组织结构和生物信息的“微组织”，在个性化治疗和再生医学领域有广泛的应用前景。肿瘤类器官培养技术，通过在体外建立类似体内的微环境，把患者组织分离的肿瘤细胞在体外实现3D培养，形成微型肿瘤模型。利用该模型帮助肿瘤患者个性化的测试多种药物的敏感性，实现个性化的精准医疗。哪些患者可以免费参加类器官培养？成功入组长三角肺癌协作组相关临床试验，耐药后出组的患者可免费接受类器官培养，帮助患者寻找下一步用药方案并指导耐药后治疗。“轻舟计划”少见突变类器官模型药敏临床研究“轻舟药敏”计划目标是建立各种少见突变的肿瘤类器官模型，入组患者成功建立类器官后，提供免费用药指导报告。已建少见变异类器官Preclinical Model汇总表

实体瘤：NTRK融合；NRG1融合；FGFR融合；EWSR1融合；TFE3融合；TMPRSS2融合；BAP1融合；MYB融合；MAML2融合；CIC融合；BCOR融合；YWHAE融合；FUS融合；PAX3融合；SYT融合；NR4A3融合；HMGA2融合；EGFR KDD，MET KDD，BRAF KDD，FGFR KDD，ALK KDD，ROS1 KDD，RET KDD，ERBB2 KDD，JAK KDD，KIT KDD，PDGFRA KDD，LYN KDD，SOX17 KDD，NTRK KDD，BAP1 KDD，TMPRSS2 KDD，ERBB4 KDD，VHL KDD，MAP3K1 KDD，RAF1 KDD，AKT3 KDD，CDK8 KDD等。

肺癌：RET融合；ROS1融合；ALK融合；BRAF突变；KRAS突变；MET扩增；ERBB2扩增；EGFR扩增；FGFR扩增；MET融合（除MET-MET，又称MET 14 Skipping）；MET 14 Skipping；BRAF融合；EGFR融合；ERBB2融合（包括ERBB2-ERBB2，又称ERBB2 16 skipping）；ERBB2突变（HER2突变）；EGFR少见突变（除20-ins）；EGFR 20-ins；NRAS突变；AKT1/2/3突变；DDR2突变；FGFR突变；MAP2K1（MEK1）突变；BRCA1/2突变；KIT突变；PDGFRA突变；PIK3CA突变；STK11突变；JAK1/2/3突变；PTEN突变；TSC1/2突变；IDH1/2突变；MTOR突变；EZH2突变等。

已建耐药类器官Preclinical Model汇总表

肺癌耐药：一代二代EGFR TKI耐药[继发性MET扩增；继发性HER2扩增（ERBB2扩增）；继发性PIK3CA突变，继发性BRAF突变；转小细胞肺癌；上皮间质转化]；三代EGFR TKI耐药[继发性MET扩增；继发性HER2扩增（ERBB2扩增）；继发性PIK3CA突变，继发性BRAF突变；转小细胞肺癌；上皮间质转化]；免疫治疗耐药（单细胞测序）。

临床试验面临的挑战生物标志物不明确：与药效关联的生物标志物发现；招募困难：特别是少见突变患者少，临床试验推进速度慢。临床试验增加导致患者资源相对稀缺；患者依从性差：疗效达不到预期很容易出组；数据分析困难：对耐药和出组患者的生物学过程理解不充分；费用昂贵，招募规模大。出组病例分析和耐药患者解决方案

类器官为进展出组患者提供建模筛药：增加入组患者入组意愿和稳定性：及时药物无效，也可能提供获益解决方案；出组患者的类器官用于分析耐药原因，帮助分析和理解临床数据，改善临床研究方案。

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