脑胶质瘤丨两款IDH1抑制剂在IDH1突变型低级别脑胶质瘤中的控制率均达90%以上！

脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，约占脑部肿瘤的45%。

世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ/Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ/Ⅳ级为高级别脑胶质瘤。我国脑胶质瘤年发病率为5-8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。¹

在美国和欧盟，每年大约诊断出 11,000 名低级别脑胶质瘤患者，大约80％的患者患有IDH突变。

IDH（异柠檬酸脱氢酶）是脑胶质瘤中常见的分子病理标记物。IDH已经被列入NCCN指南以及中国脑胶质瘤指南中，指南明确指出，IDH1/2是脑胶质瘤分子分型的重要分子指标，对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。

日前，在2019年神经肿瘤学年会（SNO）上，Agios公司公布了一项正在进行的两个队列围手术期研究最新数据：单药 Iivosidenib（TIBSOVO^®）或 Vorasidenib 在IDH1突变阳性低级别脑胶质瘤患者的新药效学和应答数据（NCT03343197）。

– 初步疗效数据显示，Iivosidenib 和 Vorasidenib 术后总体有效率 均为31%；– Iivosidenib 和 Vorasidenib 在所有试验剂量切除的 IDH1突变型胶质瘤中显示2-羟戊二酸（2-HG）抑制率 大于90%；– Iivosidenib 和 Vorasidenib 的疾病控制率分别为 95％ 和 90％；– Iivosidenib和 Vorasidenib 在所有剂量试验中均表现出 良好的安全性；– Vorasidenib在具有IDH突变的2级非增强神经胶质瘤中的 3期INDIGO 研究即在年底前启动。01关于 Iivosidenib 和 Vorasidenib ● Iivosidenib：Agios 公司生产的 IDH1抑制剂，商品名Tibsovo^®，曾用名AG-120；于2018年7月21日，被美国FDA批准用于治疗IDH1突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病（AML）。▲ Iivosidenib 获批适应症及用途

●Vorasidenib：Celgene 与 Agios 共同研发的一款广谱的具有脑渗透性的IDH1/IDH2抑制剂，它能同时抑制IDH1m和IDH2m，曾用名AG-881。Vorasidenib是一种研究性，口服，选择性异柠檬酸脱氢酶-1/2（IDH1/2）抑制剂，旨在增强脑穿透性，并选择用于IDH突变体低级别神经胶质瘤。

02关于IDH1突变及IDH1抑制剂原理

IDH1基因编码异柠檬酸脱氢酶1，催化异柠檬酸氧化脱羧成ɑ-酮戊二酸（α-KG） ，IDH1是人类癌症中代谢基因（metabolic genes）发生突变频率最高的，并干扰细胞新陈代谢和表观遗传调控，从而促进肿瘤发生。

IDH1突变，不仅失去了原有正常的催化功能，还获得了一个新的催化功能，能催化酮戊二酸到羟基戊二酸（2-HG）的转化。而2-HG抑制一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常而诱发癌症发生。IDH1抑制剂通过减少羟基戊二酸（2-HG）的异常生成，导致恶性细胞分化。如检测到IDH1突变，患者可能有资格接受 TIBSOVO^® 或 Vorasidenib 治疗。

▲ IDH1/2突变抑制组蛋白和DNA脱甲基作用和改变表观遗传调控03IDH1m低级别脑胶质瘤的两队列研究数据

数据截至2019年7月26日，共有49例患者在手术前被随机分配，还有39例仍在接受治疗。Vorasidenib的所有剂量术后中位持续时间为 5.42个月（0.9-13.5），Ivosidenib为 6.93个月（1.0-13.2）。每个队列中各组的基线特征相似。

疗效数据

42例接受 Vorasidenib（n = 21）和 Ivosidenib（n = 21）疗效可评估的患者数据显示：

– 术后接受 50 mg Vorasidenib 治疗的患者中，有4例（31％）达到了客观的肿瘤缓解，包括2例部分缓解（PR）和2例轻微缓解（RANO-LGG）；

– 术后接受 500mg Ivosidenib 治疗的患者中，也有4例（31％）达到了客观的肿瘤缓解，包括2例部分缓解（PR）和2例轻微缓解（RANO-LGG）；

– 此外，分别有15例和16例患者接受 Vorasidenib 和 Ivosidenib 治疗达到疾病稳定，因此 Vorasidenib 和 Ivosidenib 的疾病控制率分别为 90％ 和 95％；

– Vorasidenib 和 Ivosidenib被证明具有脑渗透性，相较于未处理的样本来说，50 mg Vorasidenib 和 500mg Ivosidenib 对 2-HG 的抑制率分别为 92.6％ 和91.1％。

根据围手术期研究的两个队列的数据，有进一步的证据表明，Vorasidenib 具有出色的脑穿透能力，并能抑制IDH1突变型胶质瘤中2-羟戊二酸（2-HG）。

现在已经证明了 Vorasidenib 的脑穿透能力，强大的 2-HG 抑制能力和令人鼓舞的疾病控制率，为IDH1突变型低级别神经胶质瘤患者带来治疗的希望，并且有望在今年年底开始下一阶段的 III期 INDIGO研究。（III期 INDIGO 研究将对366名IDH突变2级非增强型神经胶质瘤患者进行 1:1 双盲随机分配，以50 mg Vorasidenib每天一次或安慰剂进行评估）

04
IDH1m才能使用IDH1抑制剂？

IDH1抑制剂（靶向药），顾名思义就是针对IDH1突变的靶向药，所以使用之前，需要先检测IDH1突变状态，检测出有IDH1突变的低级别脑胶质瘤患者，使用 Vorasidenib 和 Ivosidenib 治疗或是比较好的选择，当然，需要注意的是，Vorasidenib 和 Ivosidenib 在任何国家都未被批准用于治疗低级别脑胶质瘤患者。

参考资料：

1.脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）

2.Agios presents new pharmacodynamic and response data from both cohorts of the perioperative study of vorasidenib and Tibsovo (ivosidenib) in patients with IDH1 mutant positive low-grade glioma. Agios Pharmaceuticals. Published November 22, 2019.

IDH1/2突变”轻舟-药敏计划”实体瘤丨IDH1/2突变类器官模型“轻舟-药敏”免费入组公告实体瘤少见变异类器官模型取样操作流程（手术组织和穿刺组织）实体瘤少见变异类器官模型取样操作流程（胸腹水）案例分析一例59岁 IIIA期肺腺癌患者，多西他赛+顺铂治疗PD，检测有IDH1 R132H突变，并成功建立了类器官模型，对类器官样品进行突变检测，可见明显IDH1突变信号。IDH1/2突变目前国内暂没有上市的靶向药物，这也是很多IDH1/2突变患者最困惑的问题。长三角肺癌协作组是国内第一个推出类器官培养和筛选援助的协作组，对入组长三角肺癌协作组相关临床试验出现耐药的患者免费进行类器官培养，寻找下一步用药方案并指导治疗。同样欢迎助力于长三角肺癌协作组相关临床试验开展的国内外新药研究机构前来咨询。
什么是类器官培养？类器官是近年突破发展的一种体外3D组织培养技术，可以在体外高成功率、快速的培养人的组织细胞，形成保留原器官组织结构和生物信息的“微组织”，在个性化治疗和再生医学领域有广泛的应用前景。肿瘤类器官培养技术，通过在体外建立类似体内的微环境，把患者组织分离的肿瘤细胞在体外实现3D培养，形成微型肿瘤模型。利用该模型帮助肿瘤患者个性化的测试多种药物的敏感性，实现个性化的精准医疗。哪些患者可以免费参加类器官培养？成功入组长三角肺癌协作组相关临床试验，耐药后出组的患者可免费接受类器官培养，帮助患者寻找下一步用药方案并指导耐药后治疗。“轻舟计划”少见突变类器官模型药敏临床研究“轻舟药敏”计划目标是建立各种少见突变的肿瘤类器官模型，入组患者成功建立类器官后，提供免费用药指导报告。已建少见变异类器官Preclinical Model汇总表

实体瘤：NTRK融合；NRG1融合；FGFR融合；EWSR1融合；TFE3融合；TMPRSS2融合；BAP1融合；MYB融合；MAML2融合；CIC融合；BCOR融合；YWHAE融合；FUS融合；PAX3融合；SYT融合；NR4A3融合；HMGA2融合；EGFR KDD，MET KDD，BRAF KDD，FGFR KDD，ALK KDD，ROS1 KDD，RET KDD，ERBB2 KDD，JAK KDD，KIT KDD，PDGFRA KDD，LYN KDD，SOX17 KDD，NTRK KDD，BAP1 KDD，TMPRSS2 KDD，ERBB4 KDD，VHL KDD，MAP3K1 KDD，RAF1 KDD，AKT3 KDD，CDK8 KDD等。

肺癌：RET融合；ROS1融合；ALK融合；BRAF突变；KRAS突变；MET扩增；ERBB2扩增；EGFR扩增；FGFR扩增；MET融合（除MET-MET，又称MET 14 Skipping）；MET 14 Skipping；BRAF融合；EGFR融合；ERBB2融合（包括ERBB2-ERBB2，又称ERBB2 16 skipping）；ERBB2突变（HER2突变）；EGFR少见突变（除20-ins）；EGFR 20-ins；NRAS突变；AKT1/2/3突变；DDR2突变；FGFR突变；MAP2K1（MEK1）突变；BRCA1/2突变；KIT突变；PDGFRA突变；PIK3CA突变；STK11突变；JAK1/2/3突变；PTEN突变；TSC1/2突变；IDH1/2突变；MTOR突变；EZH2突变等。

已建耐药类器官Preclinical Model汇总表

肺癌耐药：一代二代EGFR TKI耐药[继发性MET扩增；继发性HER2扩增（ERBB2扩增）；继发性PIK3CA突变，继发性BRAF突变；转小细胞肺癌；上皮间质转化]；三代EGFR TKI耐药[继发性MET扩增；继发性HER2扩增（ERBB2扩增）；继发性PIK3CA突变，继发性BRAF突变；转小细胞肺癌；上皮间质转化]；免疫治疗耐药（单细胞测序）。

临床试验面临的挑战生物标志物不明确：与药效关联的生物标志物发现；招募困难：特别是少见突变患者少，临床试验推进速度慢。临床试验增加导致患者资源相对稀缺；患者依从性差：疗效达不到预期很容易出组；数据分析困难：对耐药和出组患者的生物学过程理解不充分；费用昂贵，招募规模大。出组病例分析和耐药患者解决方案

类器官为进展出组患者提供建模筛药：增加入组患者入组意愿和稳定性：及时药物无效，也可能提供获益解决方案；出组患者的类器官用于分析耐药原因，帮助分析和理解临床数据，改善临床研究方案。

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