免疫治疗丨肿瘤免疫检查点抑制剂的原理

在上一篇文章中我们提到，免疫检查点就好像是一个关卡，告诉免疫系统是该继续杀，还是“下班休息”。肿瘤细胞正是利用了免疫检查点的指挥功能，让机体的免疫系统一直处于“下班休息”的状态，不能正常工作。免疫检查点抑制剂正是通过抑制肿瘤细胞发出的“下班休息”的信号，恢复免疫系统的正常工作，进而对肿瘤细胞发动进攻。

免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors）主要包括CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂，主要针对免疫T细胞激活过程中的两个关键免疫检查点通路：CTLA-4/B7-1/2和PD-1/PD-L1。

目前市场上各家公司的免疫检查点抑制剂药物层出不穷，但这些药物其实并不存在非常大的差异，各家都是宣称自己有PD-1抑制剂，但是并没有哪家说自己的PD-1抑制剂才是最好的。

免疫检测抑制剂的原理是什么呢？

CTLA-4抑制剂原理

CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4），又名CD152，由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质，与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有高度的同源性，CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，二者与相同的配体CD86（B7-2）和CD80（B7-1）结合，但是功能却是相反的（CTLA-4可抑制T细胞活化，CD28可激活T细胞活化）。

CTLA-4表达于活化的CD8+和CD4+T细胞，在CD8+ T cell中，细胞表面的CTLA-4竞争性抑制CD28与APCs细胞表面的B7蛋白（CD80，CD86）结合介导的共刺激信号，从而抑制CD8+ T cell的免疫活性；另一方面，在T-reg 细胞中，CTLA-4能提高T-reg cell对CD8+ T cell的抑制作用（目前具体机制未明），CTLA4抗体正好能解除T-reg 细胞对CD8+ T cell的抑制作用。

注：CD4+ T细胞主要包括两种类型细胞：1. T helper (常见的Th1（T helper 1）激活CD8+ T cell），Th2激活B cell, 2. 调节型T细胞（T-reg）， 可抑制 Th1，Th2以及CD8+ T细胞的功能。

CTLA-4作用机制：通过与CD28竞争性的结合B7或者招募磷酸酶到CTLA-4的胞内结构域部分从而降低TCR和CD28的信号。降低CD80和CD86在抗原呈递细胞（APC）的表达水平或者通过转胞吞作用将它们从APC移除，这样就减少了CD28参与进行T细胞激活。CTLA-4还会介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导色氨酸降解酶IDO的表达，从而导致TCR的抑制。CTLA4抗体阻断了T-reg cell表面的CTLA-4与抗原呈递细胞B7家族（CD86，CD80）结合而介导的信号共刺激通路，从而解除了T-reg cell对肿瘤杀伤性T cell（CD8+）的负调控。

CTLA-4负责树突状细胞和T细胞之间的联结

CD8 + T细胞有效地识别和破坏肿瘤细胞，CD4 + T细胞能增强树突细胞（DC）诱导CD8 + T细胞应答的能力，还可帮助维持和扩增CD8 + T细胞，并可以直接消除肿瘤细胞。

PD-1/PD-L1抑制剂原理

PD-1（Programmed death-1）是表达在T细胞表面的另一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，为CD28超家族成员，其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。PD-1有两个配体，PD-L1（又叫CD274或B7-H1）和PD-L2（又叫CD273或B7-DC）。

PD-1/PD-L1抗体的作用机制

PD-L1比PD-L2表达更为广谱，主要在造血和非造血细胞（包括上皮细胞、血管上皮细胞、基质细胞等）中，由促炎症细胞因子诱导表达。在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。

这两个配体与PD-1的结合会导致PD-1的胞内结构域的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，从而减少TCR信号通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信号以及T细胞的激活和细胞因子的生成，因此PD-1通路的抑制会加速和加强自身免疫。

PD-1/PD-L1负责T细胞和肿瘤细胞之间的联结

CTLA-4与PD-1/PD-L1是什么样一种关系呢？

CTLA-4与PD-1/PD-L1抗体的作用机制

附：2018年3月份Biomedicines 的新综述：CTLA-4与PD-1抑制剂治疗期间的免疫监测。

与CTLA-4治疗预后好的因素：第二疗程开始前嗜酸粒细胞增多、淋巴细胞增多；Treg细胞数增多；TCR多样性增加；CD1c＋ DC表面CD40上调；T细胞表面 ICOS上调；单核源MDSC数量少；LDH低；肿瘤浸润T细胞HLA-DR、ICOS、IDO增高；肿瘤组织突变负荷、免疫相关基因表达水平高；与治疗预后差相关的因素：T细胞PD-L1的表达；可溶性CD25表达水平高。

与PD-1治疗预后好的因素：嗜酸粒细胞、淋巴细胞、PD-1+ CD8T细胞、经典型单核细胞增多；LDH低；肿瘤组织中CD8＋T细胞密度高；PD-1抗体治疗期间，肿瘤内CD8＋T细胞比例增高；肿瘤细胞高表达PD-L1；肿瘤组织浸润免疫细胞丰富；肿瘤组织突变负荷高；肠道微生态中的Ruminococcaceae bacteria和Akkermansia munciniphila具有高α多样性或含量丰富。

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