NCCN丨非小细胞肺癌临床实践指南2021.2版②（中文）
NCCN丨非小细胞肺癌临床实践指南2021.2版①（中文）
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第②部分更新要点：NSCL-F，度伐利尤单抗新增用法用量；NSCL-J，ALK重排新增“劳拉替尼”。
1. 病理学评估依据样本的不同其评估目的不同1）是活检或细胞学样本，用于疑似非小细胞肺癌病例的初步诊断；2）是切除样本；还是3）在已确诊非小细胞肺癌诊断背景下，获取用于分子评估的样本。
1.1在用于初步诊断的小活检或细胞学标本中，主要目的是a）使用2015年世卫组织的分类做出准确的诊断；以及b）保存组织用于分子检测，特别是在患者患有晚期肿瘤的情况下。
1.2在低分化癌的小活检中，术语“非小细胞癌（NSCC）”或“组织学亚型不明确的非小细胞癌（NSCC-NOS）”应尽可能少使用，且仅当形态学和/或特殊染色不能作出更具体的诊断时使用。
1.3下列术语是可以接受的：“非小细胞癌倾向于腺癌”和“非小细胞肺癌倾向于鳞状细胞癌”。“NSCC-NOS”应该只保留在免疫组织化学检测不能提供信息或不明确的情况下（见免疫组化部分）。
1.4分子检测材料的保存至关重要。对于仅凭组织学检查不能分类的病例，应尽量减少蜡块的重新定向和免疫组化染色的数量（见免疫组化部分）。
2. 手术切除标本，主要目的是a）对组织学类型进行分类；b）明确所有美国癌症联合委员会(AJCC)推荐的分期参数，包括肿瘤大小、浸润程度、手术切缘是否足够以及是否有淋巴结转移。
2.1应记录受累淋巴结的数目，因为它对预后有重要意义（AJCC第8版）。原发肿瘤直接扩散到邻近淋巴结被认为是淋巴结受累。
2.2所有肺叶切除标本均应仔细解剖，以寻找受累淋巴结。
2.3在靶向治疗进展后，获取用于分子检测的样本（小的活检组织或细胞学样本），主要目的是：a）仅在可能转变为小细胞肺癌或其他组织类型时，利用尽可能小的样本进行免疫组化来确诊肿瘤的病理学类型；以及b）保存材料用于分子诊断。
3. 福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）材料适用于大多数分子诊断，但之前用酸脱钙溶液处理的骨活检除外。未进行过酸脱钙处理的可能可以成功用于后续的分子诊断。现在许多分子病理学实验室也接受细胞病理标本，如细胞块、直接涂片或接触标本，而对于不接受这样做的实验室应该选择合适的方式来对non-FFPE细胞标本来进行检测。
1. NSCLC的类型有：腺癌、鳞癌、腺鳞癌、大细胞癌和肉瘤样癌。
1.1鳞状细胞癌：一种表现为角质化和/或细胞间桥的恶性上皮性肿瘤，或一种表达鳞状细胞分化免疫组化标志物的形态未分化的NSCC。
1.2腺癌：对于小的（＜3cm）切除病变，确定浸润范围至关重要。
1.2.1原位腺癌：一种局限性小结节(≤3厘米)，呈贴壁样生长，多数为非粘液性，但也可出现粘液型。也可以发生多个同期的AIS肿瘤。
1.2．2微浸润性腺癌：一种小的（≤3厘米）孤立性腺癌，以贴壁为主，最大侵犯范围≤5 mm。MIA通常是非粘液性的，但也有罕见的粘液性。根据定义，微浸润腺癌是孤立的、分散的。
1.2.3浸润性腺癌：具有腺体分化、粘蛋白产生或肺细胞标志物表达的恶性上皮性肿瘤。肿瘤呈腺泡状、乳头状、微乳头状、贴壁或实性生长，有粘蛋白或肺泡细胞标记物表达。浸润性腺癌成分应至少存在于一个最大径＞5 mm的病灶。
1.2.4浸润性腺癌变异型：浸润性粘液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。
1.2.5 有关更多信息，请参阅美国病理学家学会协议。
1.3腺鳞癌：一种既有鳞状细胞癌又有腺癌成分的癌，每种成分至少占肿瘤的10%。确切的诊断需要进行切除活检，尽管小的穿刺、细胞学或切除活检可能提示诊断。鳞癌活检标本中存在任何腺癌成分均应进行分子检测。
1.4大细胞癌：缺乏小细胞癌、腺癌或鳞癌的细胞学、结构和组织化学特征的未分化的NSCC。诊断需要完全切除的肿瘤样本，不能对非切除或细胞学标本作出诊断。
1.5肉瘤样癌是一个通称，包括多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。因此，最好尽可能使用这些实体的特定术语，而不是一般术语。
1.5.1多形性癌是一种低分化的NSCC，含有至少10%的梭形细胞和/或巨细胞，或仅由梭形细胞和巨细胞组成的癌。梭形细胞癌由几乎单纯由上皮梭形细胞组成，而巨细胞癌几乎全部由肿瘤巨细胞组成。
1.5.2癌肉瘤是一种由非小细胞肺癌和含有肉瘤的异源成分（如横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤）混合而成的恶性肿瘤。
1.5.3肺母细胞瘤是一种双向性肿瘤，由胎儿腺癌（典型低级别）和原始间充质间质组成。
免疫组化
1. 强烈建议谨慎使用免疫组化以保存组织进行分子检测，尤其是在小样本中。当腺癌或鳞状细胞癌为低分化时，很难或无法利用明确的形态学标准进行明确的诊断。在这种情况下，免疫组化或粘蛋白染色可能是必要的，以确定特定的诊断。
2. 在小样本中，一个肺腺癌标记物（TTF1，napsin A）和一个鳞癌标记物（p40，p63）的即可解决大部分诊断问题。实际上，所有缺乏鳞状细胞形态并显示p63和TTF1共同表达的肿瘤都更好地被归类为腺癌。TTF1和p40的简单组合可能足以对大多数NSCC-NOS病例进行分类。
3. 在所有缺乏腺体分化或特定病因的低分化癌中，尤其是在非吸烟者或年轻患者中，应考虑通过免疫组织化学检测NUT的表达，以考虑为肺NUT癌。
4. 应采用免疫组织化学方法鉴别原发性肺腺癌与鳞癌、大细胞癌、转移性癌和原发性胸膜间皮瘤（尤其是胸膜标本）。
5. 原发性肺腺癌：
5.1 对于原发肿瘤来源不明的患者，建议进行适当的免疫组化染色，以评估是否有肺转移癌。
5.2 TTF1是Nkx2基因家族中含有同源结构域的核转录蛋白，在胚胎和成熟肺和甲状腺的上皮细胞中表达。在大多数（70%-90%）的非粘液性腺癌亚型中，TTF1在原发性肺腺癌中呈阳性表达。转移性肺腺癌TTF1几乎总是阴性，除了转移性甲状腺恶性肿瘤，在这种情况下甲状腺球蛋白和PAX8也是阳性的。在其他器官（妇科、胰胆管）肿瘤中TTF1阳性的罕见病例已被注意到，可能与所使用的特定TTF1克隆有关，强调了临床和放射学特征相结合的重要性。
5.3 Napsin A是一种天冬氨酸蛋白酶，在正常Ⅱ型肺泡细胞和近、远端肾小管中表达，似乎在＞80%的肺腺癌中表达，可能是TTF1的有用辅助手段。
5.4在以前被归类为NSCC NOS的小活检标本中，TTF1（或Napsin A替代）和p40（或P63替代）的组合对腺癌或鳞癌的诊断可能是有用的。
6. 当有神经内分泌形态的形态学证据（如斑点染色质图案、核型、周边栅栏状排列）时，应采用免疫组化方法确认神经内分泌分化：
6.1对于神经内分泌分化存在形态学怀疑的病例，可使用NCAM（CD56）、嗜铬粒蛋白及突触素来鉴别神经内分泌肿瘤。
6.2虽然一系列的标记物都是有用的。但可只用一种标志物，只要在超过10%的肿瘤细胞中染色是清楚的。
7. 恶性间皮瘤与肺腺癌的鉴别
7.1肺腺癌和恶性间皮瘤（上皮样型）可以通过组织学与临床表现、影像学检查和一组免疫标记物的相关性来区分。
7.2对间皮瘤敏感和特异的免疫染色包括WT-1、Calretinin、CK5/6和D2-40（在腺癌中通常为阴性）。
7.3对腺癌敏感和特异的免疫染色包括pCEA、Claudin 4、TTF1和Napsin A（间皮瘤阴性）。其他可能有用的标记物包括B72.3、Ber-EP4、MOC31和CD15，这些标记物敏感性和特异性较前面的较差。
7.4泛角蛋白如AE1/AE3也是有用的，因为阴性结果提示有其他肿瘤的可能性。
7.5其他标记物有助于间皮瘤和转移性癌的鉴别诊断，也有助于确定肿瘤来源。例如：肺腺癌（TTF1和Napsin A）、乳腺癌（ERα、PR、GCDFP15、MAMMALOBIN和GATA-3）、肾癌（PAX8）、乳头状浆液性癌（PAX8、PAX2和ER）、胃肠道腺癌（CDX2）和前列腺癌（NKX3.1.1）。此外，p40（或p63）有助于鉴别假鳞状上皮样间皮瘤和鳞状细胞癌。
1. 可切除性、手术分期和肺切除的决定，应该由主要从事肺癌手术的胸外科医生执行。
2. CT和PET/CT用于分期的时间应在手术评估前60天内。
3. 对于医学上可手术的疾病，手术切除是首选的局部治疗方式（其他方式包括SABR、射频消融等热消融和冷冻治疗）。胸部肿瘤外科会诊应该是评估任何考虑进行局部治疗的患者的一部分。在SABR被考虑用于高危或临界可手术患者的情况下，建议进行包括放射肿瘤学家在内的多学科评估。
4. 在启动任何非紧急治疗之前，应确定总体治疗计划以及所需的影像学检查。
5. 胸外科医生应积极参与有关肺癌患者的多学科讨论和会议（例如，多学科门诊和/或肿瘤会议）。
6. 应向经常吸烟的患者提供戒烟辅导和教育（NCCN戒烟指南）。虽然主动吸烟者术后肺部并发症的发生率略有增加，但这些不应被认为是禁止手术的危险隐私。外科医生不应该仅仅因为吸烟状况而拒绝患者接受手术，因为手术是早期肺癌的主要治疗方法。
1. 解剖肺切除是大多数非小细胞肺癌患者首选的手术方式。
2. 亚肺叶切除（段切、楔形切除）应达到肺实质切除边界≥2 cm或≥结节大小。
3. 在没有增加外科危险性时，亚肺叶切除术还应适当的对N1和N2淋巴结进行活检，除非在技术上不可行。
4. 段切（首选）或楔形切除术适用于部分特定患者：
4.1肺储备不佳或其他严重并发症，而不能接受肺叶切除术
4.2周围结节（外周定义为肺实质的外1/3）≤2厘米，至少有以下一种情况：
4.2.1组织学类型为单纯AIS
4.2.2 CT显示结节≥50%表现为磨玻璃样
4.2.3影像学随访证实倍增时间较长(≥400天)
5. 对于没有解剖或手术禁忌症的患者，应强烈考虑胸腔镜或微创手术（包括机器人辅助方式）。
6. 在有丰富VATS经验的大型医学中心，在特定患者中行VATS肺叶切除术可以提高近期疗效（即减少疼痛、缩短住院时间、更快恢复功能、减少并发症），而不会降低癌症疗效。
7. 如果在解剖学上合适且可以做到切缘阴性，保留肺组织的解剖性肺切除术（袖状肺叶切除术）优于全肺切除术。
8. T3（浸润）和T4局部外侵肿瘤需要整块切除受累结构且边缘阴性。如果外科医生或中心对完全切除的可能性不确定，可以考虑从大型诊疗中心获得额外的手术意见。
切缘和淋巴结评估
1. 手术病理相关性对于评估明显靠近切缘或阳性切缘至关重要，因为这些切缘可能不代表真实切缘，也可能不真正代表局部复发的危险区域（例如，单独进行隆突下淋巴结清扫时，主或支气管中间段的内侧面；或无胸膜与主动脉黏连表现时胸膜与主动脉相邻）。
2. N1和N2淋巴结清扫并标明位置，这应该是肺癌切除的常规组成部分—至少取样三个N2站或完全清扫淋巴结。
3. 对于IIIA（N2）期接受切除的患者，需要进行正规的同侧纵隔淋巴结清扫。
4. 完全切除要求切缘阴性，系统的淋巴结清扫或取样和最高纵隔淋巴结阴性。当肿瘤累及切除边缘、未切除的阳性淋巴结或胸膜或心包积液阳性时，手术被定义为不完全切除。完全切除称为R0，镜检阳性的切除称为R1，肉眼肿瘤残留称为R2。
5. 病理II期或以上的患者应转诊至肿瘤内科进行评估。
6. IIIA期应考虑转诊至放射肿瘤科治疗。
手术在IIIA(N2)期NSCLC患者中的作用
手术在IIIA(N2)期NSCLC患者中的作用仍然存在争议。两个随机试验评估了手术在这一人群中的作用，但都没有显示手术对总体生存获益。然而，这一人群是异质性的，专家小组认为，这些试验没有充分评估N2疾病的异质性存在的细微差别，以及在特定临床情况下手术可能带来的获益。
1. 在开始治疗之前，应通过影像学和有创分期积极确定是否存在N2疾病，因为纵隔淋巴结转移对预后和治疗决策有重要的影响。（NSCL-1，NSCL-2和NSCL-6）
2. 肺切除时发现隐匿性N2淋巴结阳性的患者应继续进行计划肺切除，同时进行正规的纵隔淋巴结清扫。如果在接受电视胸腔镜手术的患者中发现有N2淋巴结转移，外科医生可能会考虑停止手术，以便在手术前进行诱导治疗；然而，继续手术也是一种选择。
3. N2淋巴结阳性患者是否需要手术治疗应在进行任何治疗前由多学科小组决定，其中包括一名主要从事胸部肿瘤学工作的胸外科医生。
4. N2淋巴结阳性的存在大大增加了N3淋巴结阳性的可能性。纵隔淋巴结的病理评估必须包括隆突下淋巴结和对侧淋巴结。EBUS+/-EUS为微创纵隔病理分期提供了技术补充，但不能代替纵隔镜。即使采用了这些方式，在最终的治疗决定之前，充分评估受累的淋巴结数目和活检证实无对侧淋巴结受累的也是重要的。
5. 与初次纵隔镜检查相比，重复纵隔镜检查，虽然有可能，但技术上很困难，准确性较低。一种可能的策略是在最初的预处理评估中进行EBUS(±EUS)，并保留纵隔镜检查用于新辅助治疗后的淋巴结分期时使用。
6. 单个淋巴结小于3 cm的患者可以考虑多学科治疗，包括手术切除。
7. 诱导治疗后的再分期很难解释，但应进行CT+/-PET检查，以排除疾病进展或转移性疾病在间歇期增大。
8. 新辅助治疗后纵隔阴性的患者预后较好。
9. NCCN成员机构中50%使用新辅助放化疗，另50%使用新辅助化疗。考虑到放疗如未数钱使用则在术后也会使用，两种方法的总体生存期相似。新辅助放化疗与较高的病理完全应答率和纵隔淋巴结阴性有关。然而，这是以较高的急性毒副作用和增加的费用为代价的。新辅助放化疗与较高的病理完全应答率和纵隔淋巴结阴性相关。然而，这是以较高的急性毒副作用和增加的费用为代价的。
10. 当使用低于标准根治治疗剂量的新辅助放化疗时，应尽一切努力将放射治疗中任何可能的中断降至最低，以便进行外科评估。超过1周的治疗休息时间被认为是不可接受的。
11. 当不能进行及时的手术评估时，不应使用新辅助放化疗的策略。在个别患者中，在征得胸科医生的同意后，另一种选择是在重新评估和考虑手术之前完成新辅助放化疗。如果外科医生或中心对根治剂量的放射后不确定切除的可行性或安全性，请考虑从大型中心获专科中心获取额外的手术意见。这些操作在切除时需要考虑放射野内软组织覆盖的其他事项可能也是有益的。
12. 一项大型多中心研究的数据表明，新辅助放化疗后的肺切除具有不可接受的发病率和死亡率。然而，尚不清楚仅新辅助化疗是否也是如此。此外，没有证据表明可手术的IIIA(N2)期患者的诱导方案加入RT与诱导化疗比较能提高疗效。
1. 合适的放射治疗(RT)应该由以肺癌放疗为主要工作的专业认证放射肿瘤学家决定。
2. RT在NSCLC的各期都有潜在的作用，无论是根治性的还是姑息性的治疗。所有III期NSCLC患者、因身体原因而无法手术的早期患者、拒绝手术的患者或手术风险较大者，以及可能从局部治疗中获益IV期患者，都应将放射肿瘤学意见作为多学科评估或讨论的一部分提供给这些患者。
3. 现代放射治疗的关键目标是最大限度地控制肿瘤，并将治疗毒性降至最低。最低技术标准是CT计划的三维适行放疗（3D-CRT）。
4. 当需要安全地给与根治性放射治疗时可以选用更先进的放疗技术。这些技术包括（但不限于）4D-CT和/或PET/CT模拟、调强放射治疗（IMRT）/VMAT（容积旋转调强放疗）、影像引导放射治疗（IGRT）、运动管理和质子治疗(https://www.astro.org/Daily-Practice/Reimbursement/Model-Policies/Model-Policies/)。非随机比较了使用先进技术与老式技术，证实先进技术可以降低毒性、提高生存率。在一项针对III期NSCLC患者的根治性化/放疗前瞻性试验(RTOG 0617)中，与3D-CRT相比，尽管IMRT组IIIB期患者的比例更高、治疗体积更大，但IMRT与3D-CRT相比仍可使高级别放射性肺炎的发生率降低近60%（从7.9%降至3.5%）并具有相似的生存期和肿瘤控制结果；因此，在这种情况下，IMRT比3D-CRT更可取。
5. 使用先进技术的中心应该使用并记录特定模式的质量保证措施。理想的做法是获得治疗计划和实施的外部认证，例如参与采用先进技术的RTOG临床试验所需的认证。有用的参考资料包括《ACR实践参数和技术标准》 (https://www.acr.org/~/media/ACR/Documents/pgts/toc.pdf)。
6. 强的血管内皮生长因子抑制剂与先前或随后涉及近端支气管树、肺门血管或食道的剂量强化放疗（SABR或确定剂量加速分割）的相互作用可能导致严重的毒性。肿瘤科、放疗科在治疗策略上的仔细协调是很重要的，包括选择和排序具有强大血管内皮生长因子抑制剂的全身药物，以及放射的剂量和分割，特别是对于转移性疾病的患者。
1．应该用合适的固定装置获取放射治疗体位的CT模拟定位。只要有可能，对于中央型肿瘤或淋巴结转移患者推荐静脉造影同时口服或不口服造影剂，以便更好地勾画靶区/器官。因为静脉造影会影响组织异质性校正计算，所以当存在强化时，可能需要进行密度屏蔽或静脉造影前扫描。
2．PET/CT显著提高了靶区勾画准确性，尤其是对于存在明显肺不张静脉增强禁忌的患者。PET/CT与单纯CT放疗计划的随机试验显示，PET/CT RT计划改善了对无益根治性RT有更好的抑制，减少了复发，并有提高总生存率的趋势。考虑到NSCLC进展迅速潜能，最好在治疗前4周内获得PET/CT。最理想的是在治疗体位下行PET/CT检查。
3．应在模拟时评估或考虑肿瘤和器官运动，特别是呼吸引起的运动。评估选项包括透视、吸气/呼气或慢扫描CT，或者理想情况下是4D-CT。
4．光子束的能量应根据肿瘤的解剖位置和光束路径进行个性化。一般来说，对于进入肿瘤之前通过低密度肺组织的光束，建议光子能量在4到10 mV之间。当射束进入肿瘤前没有空气间隙时（例如对于一些大的纵隔肿瘤或附着在胸壁上的肿瘤），较高的能量可能会改善剂量分布，特别是当使用较少的固定射束角度时。
5．推荐组织异质性校正和精确的剂量计算算法，以解决非均匀密度组织中的积聚和横向电子散射效应。不建议使用简单的笔束算法进行异质性校正。
6．当呼吸运动明显时，应管理呼吸运动。这包括（但不限于）腹部按压强迫浅呼吸、加速器射线束呼吸周期门控、实时肿瘤跟踪、主动呼吸控制(ABC)或辅导/生物反馈技术。如果运动很小或ITV很小，包括运动的靶区设置是合适的。实施呼吸运动管理的一个有用资源是AAPM任务组76号文件。
7．当使用SABR、3D-CRT/IMRT和治疗靶区周围剂量梯度变化较大的质子治疗，或危及器官（OARs）非常靠近高剂量区，以及当使用复杂的运动管理技术时，建议使用IGRT—包括（但不限于）正交对平面影像和/或容积影像（如CBCT或导轨CT）。
1．ICRU62和83号文件详细定义了当前3D-RT和IMRT的靶区。GTV包括影像和病理评估的已知病灶范围（原发灶和淋巴结），CTV包括推测的微浸润或播散区域，PTV包括ITV（包括靶区运动边界）加上摆位和机械误差所致的摆位边界。https://www.rtog.org/CoreLab/ContouringAtlases/LungAtlas.aspx
2．PTV边界可以通过固定装置、运动控制和IGRT技术来缩小。
3．勾画正常组织的一致性对评价计划的安全性很重要。RTOG肺勾画共识图谱是一个有用的资源。https://www.rtog.org/CoreLab/ContouringAtlases/LungAtlas.aspx
4．常用处方剂量和正常组织剂量限制汇总在表2-5。这些基于已发表的经验、正在进行的试验、历史数据、模型和经验判断。有用的参考文献包括QUANTEC项目对正常器官剂量反应的最新综述。因为正常器官毒性的风险随着剂量的增加而增加，正常器官的剂量应保持在合理可实现的最低水平，而不是简单地满足名义上的限制。这通常通过更先进的技术来实现更好的剂量适形。
四、一般治疗信息
1．对于临床上不适宜手术或在胸部手术评估后拒绝手术的患者，推荐进行SABR（也称为SBRT）。SABR取得了良好的肿瘤控制率和总生存率，虽然没有被证明等同于肺叶切除术，但优于传统的分割放疗。
2．SABR也是手术风险较高的患者（可以耐受亚肺叶切除术，但不能接受肺叶切除术[例如，年龄≥75岁]，肺功能较差）的合适选择。
3．更谨慎的大分割或剂量增强的常规分割3D-CRT方案可以作为备选，另外SABR不可行也可考虑。
4．对于接受过手术治疗的患者，不建议进行术后放射治疗（PORT），除非有阳性切缘或升期到N2（参见本节中的局部晚期NSCLC）。
SABR用于淋巴结阴性的早期非小细胞肺癌
1．SABR的高剂量强度和适形性要求PTV最小化。
2．处方剂量
2.1 在SABR治疗中，剂量强度BED≥100Gy的高强度方案与低强度方案相比，具有更好的局部控制和存活率。在美国，只有≤5分次的方案符合SABR的强制规范要求，但稍微延长的方案也是合适的。对于中央型肿瘤（距离近端支气管树2厘米范围内和/或紧贴纵隔胸膜），甚至超中央型肿瘤（紧贴近端支气管树），4-10分次的风险适应SABR方案似乎是有效和安全的，而54-60Gy， 3分次是不安全的，应避免。然而，应特别注意邻近支气管树和食管的肿瘤，以避免严重的毒性。RTOG0813前瞻性研究了5分次方案的毒性，研究表明，50Gy /5分次没有高级别毒性。
3．SABR最常用于大小不超过5厘米的肿瘤，如果正常组织限量满足的话可以安全地治疗经选择的较大孤立肿瘤。
4．处方剂量不完全描述实际给予的剂量，这也极大地依赖于剂量是如何规定的（以等中心还是以等剂量提及覆盖PTV的比例）、剂量的不均匀性程度、是否使用组织密度不均匀性校正以及剂量计算算法类型。在解读或模仿先前研究的方案时，必须考虑所有这些因素。
局部晚期NSCLC（II-III期）
1．建议对不能手术的II期（淋巴结阳性）和III期NSCLC的患者同时进行化疗/放疗。
2．对于可控制的急性毒性，应避免放疗中断和剂量减少。
3．序贯化疗/放疗或单独放疗适用于不能耐受同步治疗的虚弱患者。加速放疗方案可能是有益的，特别是如果同步化疗不能耐受（即，采用序贯或仅放疗方法）。
4．术前同步化疗/放疗是可切除IIIA期（至少为N2和可通过肺叶切除术治疗）非小细胞肺癌患者的选择，也推荐用于可切除的肺上沟肿瘤。RT应该预先设计好，例如如果患者没有打算进行手术，就应该按照初始的计划持续放疗到一定剂量。
5．术前化疗和术后放疗是可切除的IIIA期疾病患者的替代方案。三联疗法（术前化疗或术后）的最佳放疗时机尚未确定，也存在争议。
6．三联疗法的可切除性应在开始所有治疗之前确定。当考虑手术治疗III期非小细胞肺癌患者时，预先的多学科会诊尤为重要。
7．在非随机分析中，临床分期为I/II期的患者在手术后升期到N2+，术后放疗作为术后化疗的辅助手段似乎显著提高了生存率。虽然最佳顺序没有确定，但术后放疗通常在术后化疗后使用，对于术后切缘阳性的与化疗应该同步使用。
8．术后放疗不建议病理分期为N0-1的患者，因为它与死亡率增加有关，至少在使用较旧的RT技术时是如此。
常规分割放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌
1．不考虑选择性淋巴结照射（ENI）的受累野照射（IFI）允许增加肿瘤剂量，且与孤立淋巴结复发的低风险相关，尤其在PET/CT分期的患者中。三项随机研究发现IFI与ENI相比存活率提高，可能与它的剂量增加有关。IFI是合理的，以便优化肿瘤的根治性剂量和/或降低正常组织毒性。
2．处方剂量
2.1最常见的根治性放疗的处方剂量是60至70 Gy，2 Gy/次进行。应该给予至少60Gy的剂量。在单纯放疗、序贯化疗/放疗或同步化疗/放疗的非随机研究中，剂量递增与更好的存活率相关。虽然最佳放疗剂量强化仍然是一个巨大难题，但目前不推荐常规使用74Gy的高剂量。一项荟萃分析显示，加速分割放疗方案可提高生存率，个性化剂量增强的加速放疗目前正在一项随机试验中进行评估（RTOG 1106）。
2.2术前放疗的标准剂量为45-54Gy，1.8-2Gy/次。术前放化疗中给予根治性放疗剂量是安全地，可以获得预期的淋巴结清扫和存活率，但需要有胸部外科技术经验，以将大剂量放疗后的手术并发症风险降至最低。
2.3在术后放疗中，CTV包括支气管残端和高危引流淋巴结区。完全切除后的标准剂量为50-54Gy， 1.8-2Gy/次，但高危区域可给予增强（包括结外受累或显微镜下阳性的区域）。肺的正常组织受量限制应该更严格，因为术后的耐受性似乎降低了。正在进行的欧洲LungART研究为术后放疗技术提供了有用的指南。
晚期/转移性NSCLC（IV期）
1．RT被推荐用于局部缓解或预防症状（如疼痛、出血或梗阻）。
2．对孤立或局限转移灶（寡转移）进行根治性的局部治疗（包括但不限于脑、肺和肾上腺），可以延长小部分仔细选择过的体能状态好的患者的生存时间，这些患者也接受过胸腔内病灶的根治性治疗。对于寡转移（有限的转移数目，但临床试验已包括多达3-5个转移灶）的根治性放疗，特别是SABR，如果能安全地送到相关部位，在这种情况下是一个合适的选择。在两个随机的II期试验中，局部巩固治疗(RT或手术)组与维持全身治疗组或全身治疗中没有出现进展的患者进行观察组相比，一项研究发现对寡转移病灶进行局部巩固治疗(RT或手术)可显著提高无进展生存期和生存时间。
3．在当前的全身治疗方案期间出现有限部位病灶进展（寡进展）背景下，对寡转移部位的局部消融治疗可以延长当前全身治疗方案受益的持续时间。
4．在治疗寡转移/寡进展灶时，如果SABR不可行，可以使用其他剂量密集型加速/大分割适形放射治疗方案。
5．有关脑转移放疗的信息，请参阅NCCN中枢神经系统癌症指南。
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表4
表5
€.对于肺上沟瘤患者，建议在放化疗同步2个周期，术后再行2个周期。 RuschVW,GirouxDJ, Kraut MJ, etal. .J ClinOncol2007;25:313-318.
*.方案可用作术前/辅助化疗/放疗。
†.方案可作为根治性的同步化疗/放疗方案。
‡.对于符合条件的患者，度伐单抗可在提到的同步化疗/放疗方案后使用。
§.如果使用度伐单抗，如果患者没有在RT的同时接受全剂量化疗，则不建议额外进行2个周期的化疗。
1．已确定许多基因的改变会影响治疗选择。检测肺癌标本的这些改变对于确定潜在有效的靶向治疗以及避免不太可能提供临床益处的治疗是重要的。
2．用于选择靶向治疗的一些方法包括预测性免疫组织化学分析，这与用于鉴别肿瘤类型和谱系的免疫组织化学研究不同。
3．对分子结果的应用和解释至关重要的分子检测的主要要素包括：
3.1使用获得适当认证的实验室，至少获得CLIA认证
3.2了解所使用的方法和这些方法的主要局限性
3.3认识通过一种特定分析检测的（以及那些未检测的）变化范围
3.4了解肿瘤样本在检测前是否接受病理检查和肿瘤富集（即显微解剖、肉眼分离）
3.5检测实验室接受的样品类型
4．样本采集和管理
4.1虽然肿瘤检测主要集中在福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织的使用上，但实验室越来越多地接受其他类型的标本，特别是未经FFPE方法处理的细胞病理学标本。尽管FDA批准的多种伴随诊断检测不包括细胞块检测，但当这些样本类型是唯一或最好的材料时，强烈建议对这些样本类型进行检测。
4.2当使用微创技术获取样本用于NSCLC分子检测结果时，一个主要局限性是：获得的组织标本可能不能满足分子、生物标记物和组织学检测。因此，支气管镜医生和介入放射科医生应该获取足够的组织来进行所有适当的检查。
4.3当组织很少时，实验室应该部署技术，最大限度地利用组织进行分子和辅助检查，包括专门的小火箭组织学流程，包括用于诊断和预测性检查的“预”滑动切片。
5．检测方法
5.1合适的可使用的方法单独列在下面，部分方法有时需要联合使用：
5.1.1下一代测序（NGS）已在临床实验室中使用。单独进行二代测序并不能发现所有的变异类型，熟悉单独的检测或联合的检测可识别的变异类型是很重要的。
5.1.2目前，建议在可行的情况下，通过基于广泛组合的方法进行检测（NGS）。对于在广泛组合的检测中未发现驱动癌基因的患者（特别是从不吸烟的患者），如果还没有进行过基于RNA的NGS，可以考虑进行基于RNA的NGS，以此最大程度地发现融合事件。
5.1.3实时聚合酶链式反应（PCR）用于高度靶向部分的检测（例如明确的靶点突变）。当应用该技术仅能监测到该PCR靶向指示的基因变化状况。
5.1.4 sanger测序需要最大程度的肿瘤富集。未经改良的Sanger测序不适用于富集后含瘤率低于25%-30%的肿瘤样本的突变检测，且不适用于需要区分克隆亚型的标本（如耐药突变）。如果使用Sanger测序，几乎总是推荐肿瘤富集方法。
5.1.5还可以使用其他方法，包括上面未列出的复合方法，例如SNaPshot，MassARRAY。
5.1.6荧光原位杂交（FISH）分析被用于许多检测，检查拷贝数、扩增和结构改变如基因重排。
5.1.7免疫组织化学对某些特定的分析物具有特异性，可作为其他特定分析物的替代或筛查方法。
*维持治疗是指一线治疗4-6个周期之后，如果没有出现疾病进展，使用至少一种在一线治疗中使用过的药物进行治疗。
** FDA批准的生物相似物，可用于替代贝伐单抗。
a. 在接受紫杉醇或多西他赛的患者中，尽管预处理用药仍有过敏反应者，或标准预处理用药(即地塞米松、H2受体阻滞剂、H1受体阻滞剂)禁忌者，白蛋白结合型紫杉醇可以取代紫杉醇或多西他赛。
b. 以卡铂为基础的方案通常用于有合并症或不能耐受顺铂的患者。
c. PD-1/PD-L1的禁忌症包括活动性或既往有记载的自身免疫性疾病和/或当前使用免疫抑制剂或存在预测缺乏获益的癌基因[如EGFR(19外显子缺失，21外显子p.L858R点突变)，ALK重排)]。
d. 如果在使用PD-1/PD-L1抑制剂时进展，通常不推荐转换至另一种PD-1/PD-L1抑制剂。
e. fda批准的生物类似物是贝伐珠单抗的合适替代品
f. 应该给予贝伐珠单抗直至疾病进展。
g. 任何具有血小板减少高危和潜在出血风险的方案，联合贝伐珠单抗时均应谨慎。
h. 联合贝伐珠单抗是标准治疗:非鳞NSCLC并且近期无咯血史。贝伐珠单抗不应单药给予，除非最初联合化疗使用然后作为维持。
i. 如果一线治疗给予贝伐单抗+培美曲塞+铂类治疗。
j. 如果之前给予帕博利珠单抗+卡铂/顺铂+培美曲塞治疗。
k.如果之前给予阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗治疗。
l. 如果之前给予纳武单抗+伊匹单抗±贝伐单抗治疗。
m. 如果之前给予阿特珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇治疗。
n.如果之前给予帕博利珠单抗+卡铂+（紫杉醇/白蛋白紫杉醇）治疗。
o. 二线治疗的数据表明，在EGFR+/ALK+NSCLC中，PD-1/PD-L1抑制剂单一治疗效果较差，与PD-L1表达无关。
p. 如果使用PD-1/PD-Li抑制剂进展，不建议改用另一种PD-1/PD-L1抑制剂。
q. 帕博利珠单抗被批准用于PD-L1表达水平≥1%的非小细胞肺癌患者，这是由美国食品和药物管理局批准的检测确定的。
r. 如果之前没有用过。
分期（ST-1）
长三角肺癌协作组
为了推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、闽、皖地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。
林彩侠
e药安全创始人 主编