NSCLC丨FDA批准首个针对EGFR ex20ins突变靶向药物，G360 CDx成伴随诊断！
2021年5月21日，FDA批准首个针对非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR基因20外显子插入（ex20ins）突变靶向药物Rybrevant（JNJ-6372）上市，同时，FDA还批准了GH的液体活检产品Guardant360 CDx（G360 CDx）作为其伴随诊断！
"⑴ EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）常见驱动基因之一，其突变频率在亚裔人群及高加索人群中分别为30~50%和10~20%；
⑵ 在携带EGFR基因突变的NSCLC患者中，最常见的突变是19del和L858R，也被称为经典型突变，占EGFR突变的80%~90%，此外，EGFR ex20ins突变仅次于经典型突变（第三大常见突变类型），占4%~12%；
⑶ 从晶体结构上来看，EGFR ex20ins突变不同于经典的敏感突变（19del和L858R），而更像EGFR野生型（WT型），因此对一、二代EGFR-TKIs不敏感或耐药，但也有例外（见⑷介绍）；
⑷ EGFR ex20ins突变至今发现有超过60种突变形式，其中最为特殊的是A763_Y764insFQEA和A763_Y764insLQEA，A763_Y764insFQEA是ex20ins突变里的敏感突变，对EGFR-TKIs均敏感，A763_Y764insLQEA可能是ex20ins突变里的敏感突变，对EGFR-TKIs可能敏感，它们相较于其他的ex20ins突变更像19del和L858R突变；
⑸ 对于EGFR ex20ins突变的人群（除上述两种特定突变类型），其治疗是目前临床医生在临床管理中面临的一大难题（缺乏高效的靶向治疗），临床上的治疗策略是以铂类为基础的双药联合化疗作为一线治疗方案，随着研究的深入，针对EGFR ex20ins突变的潜在药物也层出不穷，但均未获FDA批准；
⑹ 2021年5月21日，FDA批准强生旗下杨森制药的的EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant（amivantamab-vmjw，JNJ-6372）用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展且携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，这也是FDA批准的首个针对EGFR ex20ins突变的靶向药物。同时，FDA批准了Guardant Health的液体活检产品Guardant360 CDx（G360 CDx，检测55基因变异）作为其伴随诊断，以鉴定符合Rybrevant治疗的患者；
⑺【临床研究】FDA此次加速批准是基于1期CHRYSALIS研究的阳性结果，该研究是一项多中心，开放标签的临床研究，评估了Rybrevant作为单一疗法的治疗方案，该研究纳入了先前含铂化疗（铂类化疗期间或之后疾病进展）的81名EGFR ex20ins突变NSCLC患者，患者每周接受一次Rybrevant，持续4周，然后每2周接受一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性；
试验结果显示，总缓解率（ORR）达到40%（3.7% CR+ 36% PR），中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月，63%患者的缓解持续时间（DOR）超过6个月；
⑻【药物机制】Rybrevant（amivantamab-vmjw）是一种结合EGFR和MET胞外结构域的双特异性抗体，靶向携带激活或耐药EGFR突变及MET突变和扩增的肿瘤，通过阻断配体结合来抑制EGFR和MET信号激活，其次通过降解受体（内吞后经溶酶体降解）诱导其失活，最后当肿瘤表面存在EGFR和MET时，免疫效应细胞（如NK细胞和巨噬细胞）将通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和吞噬作用（trogocytosis）机制靶向杀伤这些肿瘤细胞；
⑼【伴随诊断】CHRYSALIS研究的有效人群中，EGFR ex20ins突变状态是通过组织（94%）和/或血浆（6%）样本的前瞻性局部检测来确定的，在81名EGFR ex20ins突变的患者中，96%患者的血浆样本采用Guardant360 CDx进行回顾性检测（76%的患者在血浆标本中发现了EGFR ex20ins突变，20%的患者在血浆标本中没有发现EGFR ex20ins突变，3.7%的患者没有检测血浆样本），基于此，FDA批准GH的液体活检产品G360 CDx（NGS检测55基因）作为其伴随诊断，以鉴定符合Rybrevant治疗的患者；
⑽【EGFR检测】目前，对于EGFR基因突变的检测方法，市场上主要有RT-PCR，Sanger测序（理想的搭配是肿瘤富集）及NGS，这三种方法也是NCCN指南推荐的EGFR检测方法；
⑾【ex20ins检测】EGFR ex20ins突变检测怎么选？sanger测序方法的灵敏度一般为20%左右，临床一般不太采用；RT-PCR方法灵敏度一般为1%~0.1%，NGS方法灵敏度一般也在1%~0.1%，那么，选RT-PCR还是NGS呢？
⑿【PCR方法漏检50%】此前研究人员评估了RT-PCR方法和NGS方法在美国NSCLC患者中全面鉴定EGFR ex20ins突变的能力，为此，分析了两个真实世界的数据，即AACR项目肿瘤形成基因组学证据信息交换（GENIE）数据库和FoundationInsights数据库；
RT-PCR的商业化检测试剂盒为therascreen 和 cobas；
两个数据库的结果分别表明：RT-PCR方法遗漏了大约一半（50%）的NGS识别的EGFR ex20ins突变的患者，根据NGS检测，发现有40-102种独特（各种各样）的ex20ins突变形式；
⒀ 随着FDA批准的首个针对EGFR ex20ins突变的靶向药物Rybrevant上市，分子异质性（超过60种突变形式）的ex20ins突变可靠检出将变得越来越重要，科研或商业化的NGS检测平台可提高其检出率，应是EGFR ex20ins突变的首选方法。
参考资料：
1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer
2.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-amivantamab-vmjw-metastatic-non-small-cell-lung-cancer
3.周文盛,张伟,韩宝惠,EGFR基因20外显子插入突变在非小细胞肺癌的研究及其进展. 中国肺癌杂志 2020年2月第 23 卷第 2 期
4. Rybrevant drug label
5. NSCLC NCCN 2021.V3
6. Yun Jiyeon,Lee Soo-Hwan,Kim Seok-Young et al. EGFRAntitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-MET Bispecific Antibody, in Diverse Models of Exon 20 Insertion-Driven NSCLC.[J] .Cancer Discov, 2020, 10: 1194-1209.
7.Bauml JM et al., Underdiagnosis of EGFR exon 20 insertion mutation variants: estimates from NGS-based real-world datasets. WCLCL 2020, FP07.12
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