听说过癌症治疗的“饥饿疗法”，你可知还有“破罐子破摔法”？

早在1971年，哈佛大学佛克曼教授就提出设想，通过抗体抑制肿瘤血管生成，就能切断肿瘤细胞的血液及营养供应，达到“饿死”肿瘤细胞的目的，被形象地称为“饥饿疗法”。

这一疗法曾被误以为：得了癌症，不吃有营养的食物，靠“饿”来对抗，一时间引得舆论纷纷，吸足了大家的目光。

然而，如今还有一疗法更为大胆：肿瘤细胞是由正常细胞基因突变而成，是一个异常举动，干脆让异常来的更猛烈些，俗称“破罐子破摔法”。

那么，这一疗法到底是怎样呢？

“破罐子破摔法”的前世今生

1922年，在哥伦比亚大学摩尔根实验室工作的遗传学家布里奇斯，在黑腹果蝇身上发现一种有趣的现象：当某两个特定的基因同时突变失活时，会导致果蝇的死亡；而这两个基因单独任何一个突变失活，都不会给果蝇带来致命的伤害。

1946年，著名的遗传学家多勃赞斯基给这种现象取了个名字，它就是今天大名鼎鼎的“合成致死”效应。

然而，这一概念的提出当时并未引起学术界的关注，直到51年后，福瑞德·哈金森癌症研究中心的专家敏锐地察觉到，这个“合成致死”的理念或许可以用到癌症的治疗中。

肿瘤细胞中不是存在着某种基因突变嘛，可以通过药物将对应的另一个特定基因失活，根据“合成致死”效应，就可以对肿瘤细胞造成致命的伤害。

实际上，大部分细胞从正常走向癌变，并不是说它们的基因天生就不好，而是因为在生长的过程中，细胞的DNA会不断遭受内在和周遭各种不利因素的夹击，例如，辐射、化学毒物、细胞自身有害代谢产物、DNA自己复制错误等，导致癌症相关基因发生了突变，最终导致了癌症。

在人体中，BRCA1/2基因是抑癌基因，主要负责DNA双链损伤的修复。当BRCA基因发生突变时，受损的DNA无法正常修复，导致基因发生突变，最终癌变。PARP主要通过碱基切除修复途径负责DNA单链断裂的修复。

在BRCA突变的肿瘤细胞中，受损的DNA双链无法修复，若同时给予PARP抑制剂阻断DNA单链修复，可形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞的死亡。

为什么被称为“破罐子破摔法”？

这主要得益于疗法的靶点！

据估计，人体每个细胞每天产生的单链DNA损伤数约为10000个，如果把其他损伤也都算上的话这个数据又要翻10倍，变成10万个。

与DNA遭受的损伤相比，癌症的发生风险就显得微不足道了，这主要得益于人体精密、复杂而高效的DNA修复系统。

在DNA损伤中，最严重的损伤是单链断裂和双链断裂，不过单链断裂更常见。这些断裂如果不能得到及时、准确的修复，会使基因组变得不稳定，进而引起癌变，甚至直接导致细胞死亡。

为维持正常生理功能，细胞必须有多种DNA损伤发现和修复机制，使受损的DNA得到及时精确的修复。 

对于单链断裂而言，它的修复主要依赖于PARP，这个酶在人体内有17种，它们虽然长得有些像，但功能却不尽相同。

而对于双链断裂而言，它虽然少，但是情况更严重，如果不能及时修复，细胞的DNA就会变得不稳定，细胞最终走向死亡。

鉴于癌细胞也要维持自身基因组的稳定性，因此，作为一个“理性”的癌细胞，它们肯定不会让上述所有的DNA损伤修复机制全部瘫痪。不过为了保持进化的活力，部分修复方式失去功能是可能的。

这也就给了科学家们可乘之机。以DNA修复为靶点，把癌细胞这个DNA已经出现大量突变的“破罐子”彻底捣毁。

2005年，“摔破”癌细胞这个“破罐子”的曙光初现。

两个独立研究团队背靠背在顶级期刊《自然》发表重要研究成果，首次证实PARP抑制剂与BRCA1或BRCA2突变之间存在“合成致死”的相互作用，合成致死治疗癌症的大门打开了。

神奇的诱捕效应

上面介绍的都是PARP抑制剂与BRCA突变之间的协同致死作用，对于BRCA基因没有突变的癌细胞，PARP抑制剂是不是也有效果呢？

其实，2005年的研究就已经表明：PARP抑制剂对于BRCA没有突变的癌细胞也有杀伤力。

只不过与携带BRCA突变的癌细胞相比，BRCA没有突变的癌细胞对PARP抑制剂的敏感性差了近1000倍。

那么，对于BRCA基因没有突变的癌细胞，PARP抑制剂是如何发挥作用的呢？要归结于PARP抑制剂对PARP的“诱捕”作用。

所谓“诱捕”作用，说的是PARP抑制剂竞争性结合到PARP酶上之后，会导致与受损DNA结合的PARP-1和PARP-2被困在DNA上下不来了，同时直接造成其他的DNA修复蛋白也结合不上来了。后果是，DNA断裂不仅不能被修复，而且还从单链断裂变成双链断裂，最终导致细胞死亡。

实际上，科学家已经认识到，“诱捕”PARP并把它“钉”在DNA上，才是PARP抑制剂消灭癌细胞的最大杀器。因此，在比较单一PARP抑制剂抗癌活性时，必须基于其捕获效力。

因此，现在科学家们正致力于推广PARP的适用人群，而非仅仅局限于BRCA基因突变的患者。

PARP抑制剂的不良反应

专家建议使用PARP抑制剂的患者每月检查血常规，并在用药的第一个月内每周检查血常规。贫血是使用PARP抑制剂最常见的血液学不良反应，总体发生率约37%-50%。

专家希望每个使用PARP抑制剂的卵巢癌患者可以认识血常规报告中需要监测的重点指标：

一是血红蛋白，如血红蛋白降至80-100g/L，可继续服药，但需每周密切随访血常规，关注血红蛋白变化。

如降至80g/L以下，则暂停服用PARP抑制剂，条件允许时可输血，待血红蛋白升至90g/L后，可减量，具体减量建议门诊就诊，恢复用药后每周监测血红蛋白水平至平稳。

如停药28天后血红蛋白仍未能恢复至用药水平，或减量至最低剂量仍再次发生血红蛋白低至80g/L，应停止用药。

血小板是另一个需要监测的指标。血小板计数<100*109/L者，暂停服用PARP抑制剂，待血小板升至100*109/L以上，根据血小板计数最低值决定恢复使用剂量，具体减量标准建议门诊就诊。

中性粒细胞减少是第三种常见的血液学不良反应，如中性粒细胞计数降至（1.5-2.0）*109/L，在监测血常规的情况下继续使用PARP抑制剂；如中性粒细胞计数<1.5*109/L，则暂停使用PARP抑制剂，对症治疗后恢复至1.5*109/L后减量，具体减量标准建议门诊就诊。

此外，服用PARP抑制剂可能有胃肠道不良反应，恶心最常见，其他如便秘、呕吐、腹泻等，如实在不能耐受可口服止吐药物对症治疗，另外PARP抑制剂在睡前服用有助于减少恶心的发生。

超过一半的患者在服用过程中会出现疲劳；另外，一小部分患者会出现头痛、失眠、呼吸困难、鼻炎、咳嗽、高血压、心动过速等。

目前，PARP抑制剂的主要适应症是卵巢癌、乳腺癌和腹膜癌。尤其对于卵巢癌，过去30年，卵巢癌的治疗方案以手术和化疗为主，鲜有突破。

在妇科恶性肿瘤中，卵巢癌3年生存率最低，仅为39%，5年复发率高达70%。由于卵巢癌发病缺乏明显的早期症状和成熟的诊断方法，70%以上的患者确诊时已是晚期。

而对于携带BRCA突变的卵巢癌患者，PARP抑制剂维持治疗可以延缓患者复发至少3年以上，这是一个非常了不起的进步。

当然，目前我们对于PARP抑制剂的了解还只是冰山一角，期待学术界对于PARP抑制剂疗效、机理、适用人群等更多的挖掘！

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