三代靶向药奥西替尼一线治疗耐药后该怎么办？
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最近一个52岁的晚期肺腺癌病人，在问诊平台咨询这样一个问题：2020年01月确诊肺腺癌，因为肾上腺转移无法手术，考虑三代靶向药治疗效果好，直接使用了奥西替尼，如今2年了，复查CT发现肝脏有多发转移灶。
像这种情况，后面该怎么办？如何选择药物？
奥希替尼的问世，为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的生存期延长带来更多可能。不少病人服用奥西替尼长期带瘤生存，生活质量很高，甚至有超过5年没耐药的案例。
2019年8月31日，国家药品监督管理局批准奥希替尼（泰瑞沙）用于EGFR基因突变型晚期非小细胞肺癌的一线治疗，这是一个具有重大意义的好消息。
研究显示，一线使用奥希替尼治疗EGFR阳性肺癌，耐药后使用放化疗等综合治疗方式，病人的中位总生存期是41.4个月，达到了一代靶向药的2倍之多。
若想找到奥希替尼一线治疗后发生耐药的解决办法，首先我们要知道，奥希替尼产生耐药的原因有哪些。
FLAURA研究揭示：奥希替尼的一线耐药机制分为EGFR依赖性耐药和EGFR非依赖性耐药，分别以获得性EGFR突变（如C797S突变）和MET扩增为代表。其他耐药机制包括组织学转化和其他旁路融合等。
获得性EGFR突变
EGFR获得性C797S突变多见，针对C797S单突变（也就是没有了T790M突变），可以再次选择一代靶向药。
针对C797S反式突变，通常选择一代靶向药联合奥西替尼。
针对C797S顺式突变可以选择布加替尼，布加替尼于2017年4月被FDA批准用于克唑替尼耐药或者不能耐受的患者，在临床试验过程中针对奥西替尼耐药后的部分C797S突变患者也同样有效。
目前针对C797S突变已出现了多种治疗方法，在一项纳入21例EGFR C797S患者的Ⅰ期研究中，有7例患者对EGFR/MET特异性双抗JNJ-61186372治疗敏感。在另一项Ⅰ期研究中，EGFR-TKI联合耐昔妥珠单抗治疗4例C797S阳性患者，其中有2例患者对治疗敏感。
MET扩增
MET扩增为奥希替尼最常见的耐药原因，约占20%左右，而针对MET扩增靶药也较多，比如克唑替尼、卡博替尼（XL184）、赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼等。
2020年5月6日美国FDA批准卡马替尼用于治疗MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌。对于MET扩增，卡马替尼联合吉非替尼也显示出一定的疗效。
而一项“特泊替尼联合EGFR-TKI用于经EGFR-TKI治疗后出现获得性耐药并表现为MET过表达或MET扩增的EGFR突变阳性NSCLC”研究结果显示，特泊替尼联合组的中位OS为17.3个月，化疗组为11.7个月，有统计学差异。显示，特泊替尼对EGFR耐药后MET扩增有较好的疗效。
向小细胞肺癌转化
部分非小细胞肺癌病人经三代奥西替尼治疗耐药后，会出现细胞转化，从非小细胞肺癌转化成恶性程度更高的小细胞肺癌，这时候就需要按小细胞肺癌治疗方案来治疗，包括全身化疗及联合免疫治疗。
HER2扩增，BRAF突变
极少数病人会出现HER2扩增和BRAF突变，针对这类突变同样有相应的靶向药可用。HER2突变可以考虑国产吡咯替尼，在2022年肺癌NCCN指南中新增T-DM1和T-DXd两个抗体偶联药物（ADC）的治疗推荐。BRAF突变可考虑曲美替尼和达拉菲尼。
由此可见，三代奥西替尼耐药后突变基因比较复杂，一般建议病人再次取材或者抽血进行基因检测，针对性的使用靶向治疗。
如果没有任何敏感基因靶点，可以考虑化疗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗。也可以根据PD-L1表达情况选择化疗联合免疫治疗。体质不佳者，可以安罗替尼单药口服。
胡洋
上海市肺科医院
呼吸与危重症医学科 副主任医师
简介：中国康复学会呼吸病分会科普协作组委员，中国医师协会抗疫科普战之队专家组成员，头条防疫专家团专家，字节跳动专家顾问团成员。
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