第100期：甲状腺癌的家族遗传性及最新的管理文章
《卸甲而行》更新说明及阅读提示：
（1）第100期，自100期之后改为不定期更新。
（2）本公众号上所述的甲状腺癌相关知识比较前沿和真实，会远远超出你对甲状腺癌的一般认知，甚至和普通临床医师的解答有较大差距，请谨慎阅读。
（3）今日荐读文章：家族性非髓样甲状腺癌 (FNMTC) 的最新管理要求
—— 普通读者劝返：本文可能引起不适 ——
本期文章的阅读背景及指引
甲状腺癌是有一定遗传性的癌症，但相关情况国内几乎是一片空白，社会并未重视，医生也未正视，甚至讳莫如深，特别是关于家族性非髓样癌（含乳头状、滤泡状、未分化癌）的知识更为罕见，今天作一期文章推荐：
01
遗传性髓样癌占甲状腺癌的0.6%-1%
髓样癌可以分为MEN2A、MEN2B和家族性髓样甲状腺癌，遗传性髓样癌占髓样癌的20%-25%，髓样癌占甲状腺癌总量的3%-4%，所以遗传性髓样癌占甲状腺癌的0.6%-1%，髓样癌的遗传性目前全球已经相对明确，有较多研究成果及管理指引。
02
家族性非髓样癌占甲状腺癌3%-9%
家族性非髓样癌占非髓样癌（含乳头状、滤泡状、未分化癌）的5%-15%，占所有甲状腺癌病例的3%-9%，遗传概率不低。它具体又分为无症候群性癌和有症候群性癌（即下文表述的综合征性和非综合征性癌）。
03
90%以上的甲状腺癌为非遗传性散发
但特别要补充的是，即使家族性非髓样癌（含乳头状、滤泡状、未分化癌）有较高的发生率，大家也要注意到，毕竟90%以上的甲状腺癌还是散发的。
04
甲状腺癌基因检测的真正意义在于诊断和预防
卸甲而行往期文章链接：第16期：甲状腺癌的基因检测，不仅不是个坑甚至还很必要。
Samira Mercedes Sadowski，医学博士
国家癌症研究所，NIH
贝塞斯达，医学博士
2021 年 6 月 16 日
家族性非髓样甲状腺癌 (FNMTC)占所有甲状腺癌 (TC) 病例的 3-9%，分为综合征性和非综合征性FNMTC。在综合征性 FNMTC 中，患者有患非髓样甲状腺癌（次要成分）和多种其他具有综合征特异性临床特征（家族性腺瘤性息肉病、Gardner 综合征、Cowden 综合征、Werner 综合征、Carney 综合征）的肿瘤的风险。综合征性 FNMTC 的基因是已知的。
在非综合征型 FNMTC 中，甲状腺癌是该病的主要特征，其易感基因尚未确定。
首先，让我们定义 FNMTC 的诊断和管理。人群研究表明，在有 TC 一级亲属的患者中，TC 的风险增加了 9 倍。传统上，当两个或两个以上的一级亲属受到影响时，就会诊断出 FNMTC [1]。当 ≥ 3 个一级亲属受到影响时，患者癌症为 FNMTC 的概率大于 95%，而当只有 2 个一级亲属受到影响时，该概率为 31-38% [2]。然而，考虑到 TC 在一般人群中的高发病率，只有两个一级亲属患有非髓样甲状腺癌 (NMTC) 的患者可能代表散发性疾病（偶然发生）而不是遗传倾向[2]。
在美国国家癌症研究所 [3] 的一项前瞻性筛查研究中，Klubo-Gwiezdzinska 博士对至少有两个一级亲属患有 TC 的家庭成员进行了甲状腺超声和体格检查，并根据ATA 指南评估了甲状腺结节。他们发现，在有两个一级亲属的家庭中，有 4.6% 的人在筛查时被诊断为 TC，而在有 3 个以上一级亲属的家庭中，有 22.7% 的人被诊断为 TC。通过筛查诊断的所有病例均具有较小的肿瘤尺寸、较低的颈部中央淋巴结转移率、需要较少的初始手术干预以及较低的放射性碘治疗率。与出现临床疾病的患者相比。TC检测的最小年龄为18岁。他们建议对家庭成员≥ 3 名受 FNMTC 影响的患者进行甲状腺超声筛查 [3, 4]。然而，最近的 ATA 指南不建议对非综合征型 FNMTC 进行筛查和监测，理由是缺乏证据。迄今为止，尚不清楚通过这种提议的筛查和监测方法早期发现较轻的疾病是否会导致较低的 TC 复发率和 TC 相关死亡或过度诊断和过度治疗。
第二，FNMTC 是否比散发性疾病更具侵袭性？这仍在争论中。一项包含 12,741 名参与者的 12 项研究的荟萃分析比较了非综合征性 FNMTC 与散发性 NMTC 的疾病程度和结果，发现 FNMTC 与诊断时的年龄较小以及多灶性和双侧肿瘤、甲状腺外肿瘤的发生率较高有关。浸润、淋巴结转移和复发率[5]。在最近的一项前瞻性队列研究中，比较了 78 名 FNMTC 患者与 53,571 名 NMTC 患者 [6]，FNMTC 病例出现的年龄较小，淋巴结转移率较高。另一方面，一项回顾性研究对 67 名 FNMTC 患者和 375 名散发性疾病的对照者进行了 10 年的随访，显示出相似的长期无病生存率 [7]。
第三，哪些基因被认为会导致非综合征型 FNMTC？通过连锁分析和全基因组/外显子组测序研究，发现了几个候选基因，包括丝氨酸/精氨酸重复矩阵 2 基因 (SRRM2) [8]；HABP2 种系变体，G534E [9]；和参与 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路的基因 [10]。然而，所有这些变异似乎只存在于少数患者中，通常不存在于受 FNMTC 影响的所有家庭成员中，并且随后未在不同人群中进行验证。未经研究的替代机制，如表观遗传机制，可能涉及 FNMTC 并需要进一步研究。
这些发现突出了一个真正的黑匣子和未来大型前瞻性研究的必要性。随后的结果可能有助于为提供者和多个家庭成员患有 TC 的患者建立改进的管理指南，并提高他们对 FNMTC 的认识。
参考资料：
1. Malchoff，CD 和 DM Malchoff，家族性非髓样甲状腺癌。癌症控制，2006 年。13(2)：p。106-10。
2. Charkes, ND，关于多发性家族中家族性非髓样甲状腺癌的患病率。甲状腺，2006 年。16(2)：p。181-6。
3. Klubo-Gwiezdzinska, J. 等，家族性非髓样甲状腺癌筛查结果。甲状腺，2017 年。27(8)：p。1017-1024。
4. Sadowski, SM 等，家族性非髓样甲状腺癌的前瞻性筛查。外科，2013 年。154(6)：p。1194-8。
5. Wang, X. 等，内分泌肿瘤：家族性非髓样甲状腺癌是一种更具侵袭性的疾病：系统评价和荟萃分析。Eur J Endocrinol, 2015. 172(6): p. R253-62。
6. El Lakis, M., et al., 家族性非髓样甲状腺癌患者是否存在更具侵袭性的疾病？对初始手术治疗的影响。外科，2019 年。165(1)：p。50-57。
7. Robenshtok, E. 等，家族性非髓样甲状腺癌的临床特征和结果：一项回顾性对照研究。甲状腺，2011 年。21(1)：p。43-8。
8. Tomsic, J. 等，SRRM2（一种剪接因子基因）中的种系突变与甲状腺乳头状癌的易感性有关。科学报告，2015。5(10566)。
9. Gara, SK 等，生殖系 HABP2 突变导致家族性非髓样甲状腺癌。N Engl J Med, 2015. 373(5):448-55。
10. Srivastava, A. 等，家族性非髓样甲状腺癌的全基因组测序鉴定 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路中的生殖系改变。LID – 10.3390/biom9100605 [doi] LID – 605. Biomolecules 2019. 9(10): p. 605.
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