第137期：复旦，熬夜和黑白颠倒影响癌症患病率和患者的存活率

卸甲而行第137期，更新时间为晚上8点，不定期更新。

2021年7月1日，自然研究旗下《Scientific Reports（科学报告）》杂志发表了一篇复旦大学附属华东医院内分泌科、上海市老年医学临床重点实验室陆徐丹的文章，名为《老年甲状腺结节患者睡眠质量和昼夜节律基因表达的改变及其与甲状腺恶性肿瘤相关的风险》，对老年甲状腺结节患者睡眠质量和昼夜节律基因表达的改变、甲状腺恶性肿瘤的危险因素及其潜在关系进行了研究。

主要结论：睡眠质量越差，CLOCK和BMAL1的表达水平越高，CRY2的水平越低，这也意味着甲状腺恶性肿瘤的风险越大。规律的生活方式和良好的睡眠质量可能会降低老年人患甲状腺癌的风险。

老年甲状腺结节患者睡眠质量和昼夜节律基因表达的改变及其与甲状腺恶性肿瘤相关的风险

Xudan Lou, Haidong WangYanyuan Tu, Wen Tan, Cuiping Jiang

Jiao Sun & Zhijun Bao

01

摘要

研究老年甲状腺结节患者睡眠质量和昼夜节律基因表达的改变、甲状腺恶性肿瘤的危险因素及其潜在关系。

本研究纳入的老年人根据甲状腺组织病理分为三组：恶性结节组、良性结节组和正常组，收集临床资料和睡眠质量。

手术患者中采集56份新鲜甲状腺组织进行实时PCR、免疫组化和蛋白质印迹分析，检测CLOCK、BMAL1、CRYs和PERs。睡眠质量差、睡眠潜伏期和日间功能障碍是经其他影响调整后恶性结节发生的独立危险因素。CLOCK 的表达水平，p  < 0.05。此外，CLOCK和BMAL1蛋白水平与相应患者的PSQI呈正相关，CRY2呈负相关。昼夜节律基因主要在恶性结节中发生改变，睡眠障碍可能通过CLOCK和BMAL1的高表达、CRY2的低表达参与老年甲状腺恶性肿瘤的发生。

02

讨论

生物钟的损伤与癌症、代谢综合征、心血管功能障碍、认知障碍和免疫系统疾病的风险增加有关22。此外，据报道昼夜节律紊乱会降低癌症患者的存活率23 , 24。国际癌症研究机构基于夜班工作人员致癌性的有限证据得出结论，“涉及昼夜节律损害的夜班工作可能对人类致癌” 25。分子钟的遗传或功能破坏可能导致基因组不稳定并加速细胞增殖，这两者都有利于致癌26. 因此，生物钟基因的异常表达可能对下游细胞周期靶点的反式激活和凋亡能力产生重要影响，在一定程度上可以促进致癌作用27。这些分子节律调节细胞和组织功能的几个关键方面，对疾病预防和管理以及公共卫生问题具有深远意义28。因此我们将生物钟置于中心位置，因为对生物钟的分子理解为我们开辟了新的研究方向和治疗方法。

最近的研究结果表明，昼夜节律与体内细胞周期具有固定的时间关系，共同调节身体的新陈代谢和生理机能。在内分泌系统中，与下丘脑-垂体-甲状腺 (HPT) 轴相关的激素分泌受到昼夜节律系统的严格调节。此外，研究表明，从低分化甲状腺癌中建立的甲状腺细胞显示出昼夜节律振荡的改变33. 目前，用于产生昼夜节律振荡的分子模型是基于基因表达的连锁负反馈回路。正反馈回路主要包括CLOCK，BMAL1和NPAS2，而PER和PER CRYS是负反馈规定的部件34，35。然后我们选择CLOCK、BMAL1、CRY1、CRY2、PER1和PER2来观察甲状腺恶性组织中昼夜节律基因的变化。我们发现甲状腺癌组织（PTC）中CLOCK和BMAL1的mRNA表达明显高于良性和正常组织，而CRY2的表达降低（图 3）)，说明昼夜节律参与了疾病的发生。在免疫组化实验中，CLOCK和BMAL1在甲状腺癌中显着染色，而在良性组中没有，而其他基因则处于低水平（图 2）。进一步定量western-blot分析，各基因表达趋势与mRNA一致（图4和图 5）。良性组与正常组相比，蛋白质水平无显着差异，这提供了昼夜节律基因主要在恶性结节中发生改变的证据。

有研究表明，CLOCK基因突变小鼠细胞的生长和增殖受到抑制，这可能与细胞周期增殖基因的下调和细胞周期抑制基因的上调有关。另一个是负反馈环中CLOCK基因的反式作用因子丢失，转录的负调控减弱，破坏了生物节律基因的正常环，影响细胞周期的正常运行[]。Mannic 首次证明甲状腺恶性肿瘤中的核心时钟基因表达水平发生了改变，即 FTC 和 PTC 中 BMAL1 的上调和 CRY2 的下调37. 与以往的研究一致，我们从蛋白质表达水平上探讨了老年甲状腺结节昼夜节律基因的变化，使结果更加可信。我们研究了人类甲状腺昼夜节律基因的表达及其在甲状腺肿瘤进展中的潜在作用，这有助于术前诊断恶性结节的未解决问题，但需要进一步阐明调节机制。

在现代社会，昼夜节律的破坏会导致睡眠不佳和睡眠-觉醒周期的进一步中断。同时，昼夜节律和睡眠/觉醒状态是将睡眠质量与器官功能障碍联系起来的两个过程。甲睡眠时间短用亚临床甲状腺疾病，高血压相关联，并且是2型糖尿病，，40，和长睡眠时间有与死亡率的增加有直接的关系。其他研究表明，Per3 基因多态性结合睡眠时间短，会影响女性的短暂情绪状态. 在成人 HIV 患者中，昼夜节律基因多态性与睡眠中断、睡眠持续时间和昼夜节律阶段有关。所有这些都表明，睡眠剥夺和昼夜节律紊乱，如轮班工作和社交时差，已被充分证明会干扰健康的许多方面，并导致严重的疾病，包括代谢综合征、精神疾病和恶变。

在我们的研究中，我们收集了 354 例甲状腺良性结节患者、72 例恶性结节和 53 例健康人的临床资料，所有参与者均为老年人。在所有激素中，众所周知，TSH 主要受昼夜节律的影响。然而，我们的结果中三组的TSH水平没有差异，相反，TGAB、TPOAB和TRAB发生了变化。

可以解释，入选者甲状腺功能完全正常，自身免疫可能与甲状腺恶性肿瘤的发展有关。通过统计计算得出睡眠质量差、睡眠潜伏期和日间功能障碍是经其他影响调整后甲状腺恶性结节发生的独立危险因素。当分为睡眠质量差和睡眠质量好的组时，PSQI>7的甲状腺癌发病率显着增加。此外，在40例患者中，睡眠质量差的患者的CLOCK、BMAL1和PER2表达水平升高，CRY2表达水平降低。然后我们分析了40个甲状腺组织中昼夜节律基因的蛋白质表达水平与相应患者的PSQI之间的关系。我们发现 CLOCK、BMAL1 水平与 PSQI 呈正相关，而 CRY2 呈负相关。

有趣的是，这些昼夜节律基因均与甲状腺恶性肿瘤相关，且相关方向与PSQI一致。换句话说，睡眠质量越差，CLOCK和BMAL1的表达水平越高，CRY2的水平越低，这也意味着甲状腺恶性肿瘤的风险越大。关键是睡眠问题的平均病程为4.45±6.79年，甲状腺结节病的平均病程为3.53±4.82年，减值为正，表明睡眠障碍可能与老年甲状腺恶性肿瘤的发生有关。CLOCK 和 BMAL1 高表达，CRY2 低表达。巧合的是，最近美国一项针对 460 人的大型队列研究，，这进一步证明了我们的结果。

总之，我们的研究将甲状腺恶性肿瘤的昼夜节律基因与睡眠障碍相结合，形成闭环研究，并结合临床数据进行基础实验。我们还探讨了睡眠对甲状腺恶性肿瘤的影响，结果表明规律的生活方式和良好的睡眠质量可能会降低老年人患甲状腺癌的风险，为临床评估和干预提供新的线索。

延伸阅读（点击链接）：

卸甲而行，最有态度、最有深度、最具广角的甲状腺癌专题公众号，直面甲状腺癌，传播最新的甲状腺癌治疗理念。日常更新甲状腺癌相关小知识点，不定期分享甲状腺癌相关论文、最新专家共识、最新治疗指南及jeff自己翻译的最新指南等，欢迎关注公众号，公众号后台发送“加群”可以加入微信群聊。