继3月份4篇science后，这个热点分子又背靠背发了两篇20分左右的cell子刊

前一段时间，笔者给大家分享了一篇稿件——《同期发表四篇science，这个热点该追吗？》，在这篇稿件中我们充分了解了炎症小体这个热点。本以为连发4篇science后，该分子会消停一段时间。可事实上，这才过去一个月，炎症小体这个热点又背靠背发表了两篇cell子刊，今天我们一起来看看吧。

Cell survival and cytokine release after inflammasome activation is regulated by the Toll-IL-1R protein SARM

第一篇于2019年4月30日发表在cell子刊Immunity杂志上，影响因子为19.734。通讯作者是爱尔兰都柏林圣三一大学的Andrew G. Bowie教授。

研究背景：在机体受到病原微生物感染或者危险信号刺激后，炎症小体会组装活化，诱导IL-1β成熟分泌以及细胞焦亡。

在多数情况下，IL-1β产生通常伴随着细胞焦亡的发生，但是近期有报道指出，在细胞不发生焦亡的情况下，NLRP3炎症小体活化依旧能够诱导IL-1β产生。究竟何种分子能够决定NLRP3炎症小体活化产生IL-1β并是否伴随细胞焦亡这一现象，目前还不清楚。

研究结果：先前有研究表明，SARM能够介导病原微生物诱导的神经元细胞死亡。因此，作者猜想在巨噬细胞中，SARM是否也能介导NLRP3炎症小体依赖的细胞焦亡。

通过Nigericin诱导NLRP3炎症小体活化，作者发现，当SARM缺陷时，细胞焦亡受到明显抑制，但是IL-1β产生却显著增加。这表明SARM在介导细胞焦亡和IL-1β释放中发挥着不同的作用。

接下来作者探究SARM调控炎症小体活化和细胞焦亡的机制，首先作者探究SARM抑制NLRP3炎症小体活化的机制。

通过免疫共沉淀实验，作者发现SARM和NLRP3具有相互作用，并且当SARM缺陷后，NLRP3炎症活化的关键信号ASC寡聚显著上升。这表明SARM与NLRP3结合后，阻断后者招募ASC，抑制ASC寡聚以及NLRP3炎症小体活化。

阐明了SARM抑制NLRP3炎症小体活化的机制，接下来作者探究第二个问题，也就是SARM如何促进细胞焦亡。先前有文章报道在T细胞中，SARM通过诱导线粒体去极化来介导细胞凋亡，而NLRP3炎症小体依赖的细胞焦亡与线粒体极化密切相关。

因此，作者猜想SARM可能通过诱导线粒体去极化这一途径来介导细胞焦亡。通过TMRM染色观察线粒体极化程度[wy1] ，作者发现在WT细胞中，NLRP3炎症小体活化后，线粒体去极化程度增加。

但是，当SARM缺陷后，线粒体极化程度显著降低。这就表明在NLRP3炎症小体活化后，SARM通过诱导线粒体去极化诱导细胞焦亡。

为了确定这一结果，作者使用了一种特殊的NLRP3炎症小体激动剂PGN，这种刺激剂能诱导炎症小体活化和IL-1β释放，但是不能介导细胞焦亡。相比于FCCP和Nigericin能诱导线粒体去极化，PGN不影响线粒体的极化状态。

总结这篇文章，作者阐明了NLRP3炎症小体活化后，SARM决定了细胞是否发生焦亡的命运，这将促进人们对炎性细胞因子释放和细胞焦亡之间关系的理解。

Inflammasome activation triggers blood clotting and host death through pyroptosis

第二篇文章同样于2019年4月30日发表在cell子刊Immunity杂志上，影响因子为19.734。通讯作者是肯塔基大学的李震宇（音译）教授和魏一楠（音译）教授。

研究背景：当机体受到病原微生物感染或者危险信号刺激时，炎症小体活化诱导炎性细胞因子产生和细胞焦亡，从而抵御外界病原入侵以及清除危险信号。但是，当炎症小体持续过度活化时，又会导致机体死亡。

虽然先前有文章指出机体受到病原微生物感染时，诱导的播散性血管内凝血是引发机体死亡最主要的原因。但是在这一过程中，炎症小体诱导机体死亡是否依赖于播散性血管内凝血目前还不清楚。

研究结果：为了探究炎症小体与播散性血管内凝血之间的关系，作者使用三型分泌系统棒状蛋白EprJ刺激细胞，诱导炎症小体活化。通过检测与凝血相关蛋白表达情况，作者发现炎症小体活化过程中，凝血相关蛋白酶均明显上调。这就表明炎症小体促进凝血。

为了进一步确定这个结果，作者使用EprJ感染caspase1/11或者GSDMD缺陷小鼠。发现当caspase1/11或者GSDMD缺陷后，小鼠的凝血程度明显减轻，存活率也显著提高。这就表明炎症小体通过促进凝血来诱导机体死亡。

接下来作者探究炎症小体诱导凝血的机制。先前的研究表明多种组织因子均能促进凝血的发生，而炎症小体活化诱导的细胞焦亡能够导致细胞中组织因子释放，因此作者猜想细胞焦亡诱导的组织因子释放是否影响凝血和机体死亡。

结果显示，当使用组织因子缺陷小鼠时，即使炎症小体活化也不能诱导凝血和机体死亡。这就表明在病原微生物感染过程中，炎症小体活化诱导细胞焦亡，随后释放组织因子诱导细胞凝血和机体死亡。

总结这篇文章，作者阐明了病原微生物感染后机体死亡的具体机制，为抑制病原入侵提供新的治疗策略。

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备注：入群学习

从以下20个热点入手，每天给大家分享干货：

1	miRNA非经典机制	11	肠道菌群
2	lncRNA的10种机制	12	细胞自噬
3	circRNA	13	细胞焦亡、铁死亡
4	单细胞测序	14	间充质干细胞
5	转录因子	15	肿瘤干细胞
6	可变剪接	16	外泌体
7	SNP	17	氧化应激
8	泛素化修饰	18	调节性T细胞
9	组蛋白修饰	19	RNA甲基化修饰
10	蛋白激酶和磷酸酶	20	肿瘤微环境

而这些研究方向参与疾病发生发展过程的分子机制，可以归纳总结为一下几类研究：

①分子（DNA、RNA、蛋白质、小分子）的表观遗传修饰；

②分子拷贝数的表达变化差异；

③RNA分子的剪接加工、出核、细胞组织水平的时空变化研究；

④特殊的一群细胞类型研究、细胞通讯微环境研究；

⑤具有临床应用潜力的新技术（CRIPSR）或者载体（膜结构、细胞等）；

⑥关注细胞生理学现象：自噬、凋亡、线粒体失功等；

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