首次被热点领域大牛报道！“以毒攻毒”，现在了解还不晚

共生菌一直以来都是研究的热点，共生菌参与了机体许多生理过程，在许多疾病的发生发展过程中扮演重要角色。机体共生的微生物除了细菌以外，还有真菌和病毒等，共生真菌参与机体生理活动也有报道，但是关于共生病毒在机体生理活动中的作用却一直鲜有报道，人们普遍认为病毒是有害的。然而有一类病毒却可以“以毒攻毒”。近日，中国科学技术大学的周荣斌&江维教授课题组以及朱书教授课题组合作在Nature子刊发文“Commensal viruses maintain intestinal intraepithelial lymphocytes via noncanonical RIG-I signaling”，率先发现肠道内的共生病毒对维持肠道免疫稳态发挥重要作用。

本文的主要通讯作者为周荣斌教授，谷歌学术显示单篇引用率最高为2725（12月13日查询），可谓是非常厉害了，周教授是炎症小体领域的专家（炎症小体是近几年非常耀眼的一个热点，我们介绍过很多期推文：这个方向的论文和基金在剧增，你要不要分一杯羹？；同期发表四篇science，这个热点该追吗？；继3月份4篇science后，这个热点分子又背靠背发了两篇20分左右的cell子刊；又发一篇nature，这个基金高达5000万的热点领域值得关注；炎症机制新发现：胆碱吸收和代谢过程可以促进NLRP3炎症小体活化）周教授2011年回国，是当时最年轻的教授之一，回国后在cell、immunity、nature immunology、Journal of Experimental Medicine和nature communications上发表了多篇文章，其中2019年在国际知名综述杂志nature review immunology（44.019）上发表综述一篇，在naure immunology（23.53）发表article一篇。下面让我们一起学习大牛的这篇文章吧。

许多大数据都显示肠道内除了存在大量共生菌以外还存在大量共生病毒¹，为了探究肠道共生病毒对小肠稳态的影响，作者在小鼠两周的时候用抗病毒cocktail（利巴韦林，拉米夫定和阿昔洛韦）清除肠道病毒，然后检测小肠黏膜固有层淋巴细胞（LPL）、肠道上皮内淋巴细胞（IEL）、肠道派氏结（PP）和肠系膜淋巴结中免疫细胞的变化，发现CD8αα+TCR-αβ+IELs 和CD8αβ+TCR-αβ+ IELs细胞显著减少。机体内的病毒可以分为感染机体的病毒和感染细菌的噬菌体²，那么到底是机体的共生病毒还是噬菌体在发挥作用呢？作者在给小鼠饲喂抗生素的同时再加入抗病毒药物，结果显示，当给与抗生素时，肠道IEL细胞减少，同时饲喂抗生素和抗病毒药物时，肠道IEL细胞减少更加明显，提示肠道共生病毒参与维持肠道稳态。

接下来作者对共生病毒维持肠道稳态的机制进行探究，机体内主要通过以下三种固有免疫模式识别受体识别病毒：TLRs（toll样受体）、RLRs（RIG-I样受体）和cGAS（环状GMP-AMP合酶），三者分别通过下游的接头蛋白Trif（TLRs）、MAVS（RLRs）、STING（cGAS）发挥作用，作者发现当MAVS(线粒体抗病毒信号蛋白)缺陷后，小鼠表现出与病毒清除相同的表型。提示MAVS参与病毒维持肠道稳态的过程。

MAVS由RLRs中的RIG-I或者MDA5活化，作者发现RIG-I缺陷后，小鼠表现出与病毒清除相同的表型。提示RIG-I参与病毒维持肠道稳态的过程。

由于RIG-I表达比较广泛，作者之后对何种细胞上的RIG-I发挥作用进行了探究，发现当APC(抗原递呈细胞)上的RIG-I缺失后，小鼠表现出与病毒清除相同的表型。提示RIG-I通过影响APC细胞的功能，进而调节IEL细胞的数量，从而参与病毒维持肠道稳态的过程。当RIG-I缺陷后，IEL细胞增殖减少凋亡增多。

接下来作者对RIG影响肠道上皮内淋巴细胞的生存和增殖的机制进行探究，RIG-I活化后会诱导干扰素（IFN）产生，而之前有文献报道干扰素能够保护肠道损伤³，于是作者对IFN是否参与这一过程进行探究，结果显示，IFN受体缺陷后，肠道细胞无变化，提示IFN不参与肠道稳态。而之前有文献报道，细胞因子TGF-β、IL-7和IL-15在维持IEL生存和增殖过程中起重要作用^4，5，6，那么RIG-I是否通过影响APC细胞相关细胞因子的产生发挥作用呢？作者发现，当RIG-I缺失后，APC细胞中TGF-β、IL-7的产生没有变化，但是IL-15却显著减少，并且通过慢病毒回补IL-15至RIG-I缺陷鼠，回补后RIG-I鼠细胞数得到回复，提示RIG-I通过影响IL-15而非IFN调节IEL的稳态。

作者接下来对RIG-I如何调节IL-15的产生进行了探究，之前有文献报道IRF-1（干扰素调节因子1）对于IL-15的产生至关重要⁷，而RIG-I可以活化IRF-1，那么IRF-1是否参与RIG-I维持肠道稳态的过程呢？结果显示，当IRF-1缺失后，小鼠表现出与RIG-I缺陷相同的表型。提示RIG-I通过IRF-1发挥功能。

至此，作者详细阐述了肠道共生病毒通过抗原递呈细胞APC细胞上RIG-I→MAVS→IRF1→IL-15轴影响肠道内上皮淋巴细胞（IEL）稳态的过程。而IEL在机体维持肠道稳态以及抵御外来威胁过程中起重要作用，而肠道共生病毒可以调节IEL的稳态，接下来作者探究了肠道共生病毒在肠炎中的作用。结果显示，肠道共生病毒清除后，肠炎加重，而回补IL-15可以逆转这一过程。提示共生病毒失调在肠炎过程中扮演重要角色。

总结：本篇逻辑清楚，数据扎实，该项工作首次发现共生病毒对于维持肠道上皮内淋巴细胞的稳态发挥重要作用，并且详细阐述了共生病毒发挥作用的机制：肠道共生病毒被肠道中的抗原递呈细胞识别，导致RIG-I活化，进而通过下游的接头蛋白MAVS活化IRF-1，然后促进细胞因子IL-15的产生，从而调节肠道上皮内淋巴细胞的生存和增殖。随后体内证实肠道共生病毒失调在肠炎以及可能在肠癌等疾病中发挥重要作用。

这篇文章给我们提供了一个新的研究方向，虽然我们做不了第一个吃螃蟹的人，但是可以做第一批吃螃蟹的人，小伙伴们，赶紧行动起来吧！文章在向我们招手呢!

参考文献：

1. Virgin, H. W. The virome in mammalian physiology anddisease. Cell 157, 142–150 (2014).

2. The Human Gut Virome Is Highly Diverse, Stable, and Individual Specific

3. Yang, J. Y. et al. Enteric viruses ameliorate gut inflammation via Toll-like receptor 3 and Toll-like receptor 7-mediated interferon-β production. Immunity 44, 889–900 (2016).

4. Konkel, J. E. et al. Control of the development of CD8αα+ intestinal intraepithelial lymphocytes by TGF-β. Nat. Immunol. 12, 312–319 (2011).

5. Fujihashi, K., McGhee, J. R., Yamamoto, M., Peschon, J. J.& Kiyono, H. An interleukin-7 internet for intestinal intraepithelial T cell development: knockout of ligand or receptor reveal differences in the immunodeficient state. Eur. J. Immunol. 27, 2133–2138(1997).

6. Cao, X. et al. Defective lymphoid development in mice lacking expression of the common cytokine receptor γ chain. Immunity 2,223–238 (1995).

7. Ogasawara, K. et al. Requirement for IRF-1 in the microenvironment supporting development of natural killer cells. Nature 391,700–703 (1998).

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