内容相似的3篇论文同一天背靠背发表在Nature期刊上

近年来，免疫治疗在多种肿瘤中取得了非常有效的治疗效果。然而先前的免疫检查点阻断疗法主要是靶向T细胞，提高其活性来增强机体抗肿瘤免疫。但是机体中大量存在的其他免疫细胞对机体抗肿瘤免疫的影响目前还知之甚少。

2020年1月15日，Nature期刊在线发表了三篇内容相似的研究型论文，揭示了B细胞对于肿瘤的免疫治疗应答至关重要，今天我们一起来看看。

第一篇论文的题目是B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma，通讯作者为法国国家健康与医学研究院的Wolf H. Fridman教授和美国德克萨斯大学安德森癌症中心的Hussein A. Tawbi教授。在这篇文章中，作者发现在软组织肉瘤中，B细胞以及三级淋巴结构与肿瘤患者的生存率和免疫治疗应答密切相关，因此可以作为免疫治疗敏感性的标志物。

第二篇论文的题目是Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma，通讯作者为瑞典隆德大学的Göran Jönsson教授。在这篇文章中，作者揭示三级淋巴结构能提高黑色素瘤患者的生存率和免疫治疗效果。

第三篇论文的题目是B cells and tertiarylymphoid structures promote immunotherapy response，通讯作者为美国德克萨斯大学安德森癌症中心的Jennifer A. Wargo1教授。在这篇文章中，作者表明B细胞和三级淋巴结构能提高机体的抗肿瘤免疫效果。今天笔者给大家仔细讲讲这篇论文。

研究背景：免疫检查点阻断疗法(ICB)是近年来治疗肿瘤最有效的方法，但不是每种肿瘤和每个肿瘤患者都能对该疗法敏感，这大大限制了免疫检查点阻断疗法的应用。当前，研究人员已经发现可以通过多种方法来提高ICB的治疗效果，但这些方法大部分基于T细胞。除了T细胞外，免疫微环境中还存在大量其他免疫细胞，这些免疫细胞对于ICB治疗效果的影响目前还研究较少。先前的临床结果显示，相对于ICB不敏感的肿瘤患者，对ICB敏感的患者肿瘤组织中B细胞大量富集。这些肿瘤微环境中的B细胞是否影响机体的抗肿瘤效果目前还不清楚。

研究结果：为了探究免疫微环境中其他类型免疫细胞对于ICB治疗效果的影响，作者收集了7例对ICB治疗敏感和9例对ICB治疗不敏感的黑色素瘤患者组织样本，通过RNAseq测序，作者发现对ICB敏感的肿瘤组织中表达大量与B细胞相关的基因，包括FCRL5，IDO1，IFNG和 BTLA。

为了进一步确定该结果，作者又重新收集了17例对ICB治疗敏感和11例对ICB治疗不敏感的肾细胞癌患者组织样本。结合RNAseq测序结果，作者发现对ICB治疗敏感的患者肿瘤组织中高表达B细胞相关基因。

接下来作者探究B细胞是否能作为ICB治疗敏感性的标志物。通过对TCGA数据库中136例皮肤癌测序数据进行分析，作者发现可以根据B细胞相关基因的表达对肿瘤样本进行分类：其中A类低表达B细胞相关基因，占比27.2%；C类高表达B细胞相关基因，占比为25%；B类位于A类和C类之间，占比为47.8%。随后根据该分类方式度病人的生存率进行统计，发现A类患者的生存率很低，C类患者生存率较高。与此同时，作者还发现B细胞富集的肿瘤患者生存率更高。这表明B细胞可以作为ICB治疗预后的标志物。

B细胞作为肿瘤组织中三级淋巴结构的重要组成成分，前期的研究也表明三级淋巴结构与肿瘤生存预后以及肿瘤免疫治疗密切相关。因此，作者猜想肿瘤组织中的三级淋巴结构是否也能作为ICB治疗敏感性的标志物。通过对肿瘤样本进行检测，作者发现对ICB敏感的肿瘤患者中CD20+ B细胞显著增加，三级淋巴结构也显著上升，并且CD20+ B细胞还与CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和CD21+ DC细胞共定位。

接下来作者探究B细胞究竟如何提高肿瘤患者对ICB治疗的敏感性。首先通过RNAseq对B细胞受体（BCR）进行测序，作者发现对ICB治疗敏感的肿瘤患者中BCR重链和轻链显著增加，并且BCR的多样性也明显增加。这暗示B细胞在机体抗肿瘤免疫反应中发挥着积极作用。

为了进一步探究其中的具体机制，通过对来自于32个肿瘤患者的1760个B细胞进行单细胞测序，作者发现对ICB敏感的肿瘤患者中记忆性B细胞和浆细胞比例显著增加。这说明成熟的B细胞能够提高机体的抗肿瘤免疫反应。

总结这三篇文章，可以看到它们同时阐明了B细胞和三级淋巴结构能够促进肿瘤患者的生存率和免疫治疗敏感性，并且可以作为ICB治疗敏感性的标志物，具有非常重要的临床意义，这也是三篇论文能够同一天背靠背发表在Nature上的重要原因。值得一提的是，后面两篇论文不仅发表时间一致，就连投稿日期和接收时间都相同，这真是百年难得一见。

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